低脂與低碳水化合物飲食治療非酒精性脂肪肝的meta分析

張玉亭 黃一沁 陳潔 保志軍

目前，推薦治療非酒精性脂肪性肝病(nonal-coholic fatty liver disease，NAFLD)的重要措施包括改變既往膳食模式，增加體育鍛煉等。然而，對于NAFLD患者的飲食干預方面，目前并沒有一致的觀點，通常認為，限制熱量及低脂飲食(low fat diet，LFD)有利于NAFLD患者病情的改善[1]。近年來低碳水化合物飲食(low-carbohydrate diet，LCD)也逐漸成為人們關注的熱點[2]。本研究收集了國內外通過LCD與LFD改善NAFLD患者病情的相關文獻，為治療NAFLD患者提供一定依據。

資料與方法

一、文獻檢索策略

文獻檢索范圍包括PubMed、EMBASE、Cochrane library、web of science、中國知網(CNKI)及萬方數據庫，時限為建庫開始至2019年1月。中文關鍵詞：非酒精性脂肪肝、低脂膳食、低脂飲食、低油飲食、低碳水化合物膳食、低碳水化合物飲食、低糖飲食、低糖膳食等；英文關鍵詞：①Non-alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD，Nonalcoholic Fatty Liver Disease，Fatty Liver, Nonalcoholic，Liver, Nonalcoholic Fatty，Nonalcoholic Steatohepatitis，Nonalcoholic Steatohepatitides等；②Diet, Low Carbohydrate，Low Carbohydrate Diets，Carbohydrate-Restricted Diet，Carbohydrate Restricted Diet，Carbohydrate-Restri-cted Diets，Low-Carbohydrate Diet，Low-Carbohyd-rate Diets等；③Diet, Fat-Restricted，Fat-Restricted Diet，Fat Restricted Diet，Fat-Restricted Diets，Low-Fat Diet，Low-Fat Diets，Fat-Free Diet，Fat-Free Diets等。

二、文獻納入與排除標準

納入標準：①國內外已公開的關于LFD及LCD對NAFLD患者進行干預的隨機對照研究，研究文獻為全文，語種包括中文與英文；②通過病理或影像學檢查明確診斷為非酒精性脂肪肝患者；③文獻對研究方法及樣本量大小，以及所采取的膳食組成有明確說明；④通過各類方法可獲取文獻相關數據，或者可以通過相關數據計算得到所需數據。排除標準：①動物實驗、摘要、病例報告、綜述及重復發表的文獻；②無法獲取相關數據。

三、文獻篩選與質量評價

分別對文獻按照納入和排除標準進行篩選，并按照Cochrane偏倚風險評估工具[3]評估所檢索文獻質量，同時通過Jadad量表進行評分[4]，≤2分者為低質量臨床試驗，>2分者為高質量臨床試驗。

四、 亞組分類標準

目前，對LCD并沒有一個明確的定義，通常認為，LCD意味著每日碳水化合物的攝入量在目前推薦的每日總能量攝入的45%～65%以下[5]。Feinman等[6]根據美國糖尿病協會(American Diabetes Association，ADA)的推薦，將其進一步劃分為4種，①極低碳水化合物飲食(very low-carbohydrate ketogenic diet，VLCKD)：碳水化合物攝入量為20～50 g/d或每天攝入總能量2 000 kcal左右，且碳水化合物供能<10%；②LCD：碳水化合物攝入<130 g/d或攝入量低于每日總能量攝入的26%；③中等碳水化合物飲食(moderate-carbohydrate diet，MCD)：碳水化合物攝入為總能量的26%～45%；④高碳水化合物飲食(high-carbohydrate diet，HCD):碳水化合物攝入>45%。本研究根據該標準對納入的文獻進行亞組分類，并進行分析。

五、 統計學處理

使用Stata 11.0對所獲數據進行分析，評價各研究間的異質性，若I2<50%，考慮研究異質性小，采用固定效應模型對所獲數據進行研究，如I2>50%，則考慮研究異質性大，首先考慮采用亞組分析解釋，如仍有較大異質性，則使用隨機效應模型對數據進行分析，通過Stata軟件對所獲數據進行敏感性分析，同時，若納入文獻大于10篇，則使用漏斗圖與egger檢驗評估發表偏倚。

結 果

一、文獻檢索結果

通過文獻檢索，共獲得文獻668篇，其中包括中文文獻23篇，英文文獻645篇，最終納入符合要求的文獻11篇，共計420例NAFLD患者。具體過程見圖1。

通過Cochrane偏倚風險評估工具[3]及Jadad量表[4]對相關文獻進行評分，見表1，2。

圖1 納入排除流程圖

表1 納入文獻的基本特征

表2 Cochrane 風險偏倚評估和 Jadad 評分

注：根據Cochrane風險偏倚評估標準，H為高風險；L為低風險；U為未知的

二、Meta分析結果

(一)體質量的變化 在納入分析的11個研究中，10個研究報道了患者體質量的變化[7-9,11-17]，納入373例患者。對數據進行異質性檢驗，結果提示I2=37.5%，P=0.109，提示異質性小，采用固定效應模型進行分析，合并效應值(MD)=0，95%CI[-0.116，0.277]，Z=0.80，P= 0.421，MCD組[7-8,11-16]MD=0.126，95%CI[-0.110，0.363]，Z=1.05，P= 0.294，VLCKD組[9]MD=0，95%CI[-0.924，0.924]，Z=0，P= 1，HCD組[17]MD=-0.025，95%CI[-0.406，0.356]，Z=0.13，P=0.898。提示不管是哪個亞組，LCD相對于LFD來說都沒有改善NAFLD患者的體質量，繼續進行敏感性分析，結果顯示MCD組剔除單個研究后的合并結果均與未剔除時的結果一致，HCD及VLCKD組由于納入研究過少，無法進行敏感性分析。各亞組納入文獻均少于10篇,故不進行發表偏倚的相關檢驗。

(二)膽固醇(total cholesterol，TC)和三酰甘油(triglycerides，TG)的變化 有9個研究[7-9,11-12,14-17]對患者TC的改變進行了分析，納入384例患者，進一步進行亞組分析，MCD組[7-8,11-12,14-16]異質性檢驗提示I2=51.5%，使用隨機效應模型進行分析，結果提示MD=-3.555，95%CI[-13.757，6.647]，Z=0.68，P= 0.495，提示采用MCD飲食相對于LFD來說并沒有改善脂肪肝患者的TC水平，對MCD組進行敏感性分析，剔除單個研究后，合并結果與未剔除時一致。VLCKD組[9]僅納入1個研究，用固定效應模型進行分析，MD=-0.705，95%CI[-1.661，0.251]，Z=1.45，P= 0.148，表明VLCKD飲食相對于LFD也未改善脂肪肝患者TC水平。HCD組[17]同樣納入1個研究，結果顯示MD=-0.59，95%CI[-0.979，-0.201]，Z=2.97，P= 0.003，提示HCD組相對于低脂飲食組可以降低NAFLD患者的 TG水平。

有9個研究[7-9,11,13-17]對患者TG的改變進行了分析，共納入373例患者，其中MCD組[7-8,11,13-16]納入研究7個，異質性檢驗提示I2=73.2%，P=0.001，提示具有異質性，用隨機效應模型分析，MD=-32.141，95%CI[-58.280，-6.001]，Z=2.41，P= 0.016，提示MCD飲食較低脂飲食組可以降低NAFLD患者的TG水平，敏感性分析顯示剔除單個研究后，合并結果與總體一致。VLCKD組[9]納入1個研究，分析所得結果MD=-0.297，95%CI[-1.226，0.633]，Z=0.63，P= 0.532，表明兩種飲食在降低脂肪肝患者TG水平上無差異。同樣納入HCD組[17]研究1個，固定效應模型分析MD=-0.153，95%CI[-0.535，0.228]，Z=0.79，P= 0.431，提示相對于LFD組而言，HCD組并沒有改善NAFLD患者的TG水平。

(三)高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)和低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)的變化 在納入的11個研究中，有8個[7-8,11,12-16]共284例患者對HDL進行了分析，均屬于MCD組，異質性檢驗結果提示I2=87.3%，P<0.01，使用隨機效應模型進行分析，結果分析MD=1.319，95%CI[-3.818，6.456]，Z=0.5，P= 0.615，提示MCD飲食較LFD組并不能降低NAFLD患者的HDL水平，敏感性分析顯示剔除單個研究后，合并結果與總體一致。

8個研究[7-8,12-17]對LDL進行了分析，其中7個[7-8,12-16]屬于MCD組，進行異質性檢驗，得到I2=98.7%，P<0.01，研究之間有異質性，使用隨機效應模型進行分析，結果MCD組MD=-18.173，95%CI[-52.374，16.028]，Z=1.04，P= 0.298，HCD組[17]MD=-10.100，95%CI[-21.067，0.867]，Z=1.8，P= 0.071，提示無論是MCD飲食還是HCD飲食，其較LFD組都不能降低NAFLD患者的LDL水平，對MCD組進行敏感性分析，結果顯示剔除單個研究后，合并結果與總體一致。

(三)ALT、AST和谷氨酰胺轉移酶(gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)水平的變化 一共有10個研究[7-9,11-17]，對408例患者ALT進行了分析，其中MCD組[7-8,11-16]8個，VLCKD組[9]1個，HDL組[17]1個，MCD組異質性檢驗提示I2=95.9%，P<0.01，故用隨機效應模型分析，結果提示MCD組MD=0.321，95%CI[-5.956，6.597]，Z=0.1，P= 0.92，敏感性分析示剔除單個研究后，合并結果與總體一致；VLCKD組MD=17.000，95%CI[-16.632，50.632]，Z=0.99，P= 0.322，HCD組MD=-25.800，95%CI[-44.411，-7.189]，Z=0.28，P= 0.78，結果提示MCD以及VLCKD組較LFD并不能降低NAFLD患者的ALT水平，而HCD組飲食比起LFD可以更好地降低NAFLD患者的ALT。

7個研究[7-9,13-15,17]對AST的變化進行了分析，納入298例患者，包括MCD組[7-8,13-15]5個，VLCKD[9]組1個，HDL組[17]1個，異質性檢驗提示I2=97.2%，P<0.01，表示研究之間存在異質性，采用隨機效應模型進行分析，結果提示MCD組MD=-2.564，95%CI[-10.683，5.555]，Z=0.62，P= 0.536，VLCKD組 MD=2.000，95%CI[-0.922，4.922]，Z=1.34，P= 0.180，HCD 組 MD=-6.600，95%CI[-16.253，3.053]，Z=1.34，P=0.180。提示 LCD 較 LFD 并不能降低 NAFLD患者的 AST 水平，MCD 組敏感性分析示剔除單個研究后，合并結果與總體一致。

5個研究[7,11,15-17]對GGT的水平進行了分析，其中包括MCD組[7,11,15-16]4個，HCD組[17]1個，對MCD組進行異質性檢驗，提示I2=21.6%，P=0.281，使用固定效應模型進行分析，結果提示MD=-0.092，95%CI[-0.458，0.274]，Z=0.49，P=0.622，敏感性分析顯示剔除單號研究后，合并結果與總體一致，表明MCD組較LFD組不能降低NAFLD患者的GGT水平；HCD組分析結果提示MD=-0.011，95%CI[-0.370，0.392]，Z=0.06，P= 0.955，表示HCD組較LFD組并不能降低NAFLD患者的GGT水平。

(四)肝臟脂肪含量的變化 在納入統計的11個研究中，有7個使用不同方法對肝內脂肪變化進行了評估，見表3，其中，有4個研究使用MRI對肝內脂肪變化進行了評估，其中包括VLCKD組1個[9]，MCD組3個[11,15-16]，MCD組異質性檢驗提示I2=45.3%，P=0.161，使用固定效應模型分析，結果提示MD=0.369，95%CI[-0.055，0.793]，Z=1.71，P= 0.088，VLCKD組MD=-0.571，95%CI[-1.516，0.373]，Z=1.19，P=0.236，表明LCD較LFD不能改善患者的肝臟MRS指標變化。同時根據實驗持續時間對使用MRI評估肝內脂肪的文章進行分析，≤4周的實驗有2個[9,15],異質性檢驗提示I2<0.01%，P=0.449，使用固定效應模型進行分析，結果MD=0.088，95%CI[-0.327，-1.029]，Z=0.91，P=0.361，表明≤4周的亞組中，低碳水化合物飲食與LFD在改善患者的肝臟MRS指標變化上差異無統計學意義，在干預4～8周的亞組[10]中，通過評價患者肝內脂肪的變化，結果提示：無論是低碳水化合物組還是LFD組，實驗前后，患者肝臟的脂肪含量均有減少(P<0.05)，但就兩組之間進行數據分析，發現MD=0.395，95%CI[-0.478，1.268]，Z=0.89，P=0.375。同時，Jang等[17]也對肝臟CT值的變化進行了分析，結果提示LFD組實驗前后肝臟脂肪變化差異無統計學意義(P=0.168)，而LCD組實驗前后肝臟脂肪減少，結果差異有統計學意義(P=0.05)，組間分析顯示MD=0.281，95%CI[-0.102，0.664]，Z=1.44，P=0.150。Arefhosseini等[8]用肝臟超聲測量肝纖維化水平，結果顯示無論是低碳水化合物組還是LFD組，實驗前后肝臟纖維化水平的變化差異均有統計學意義。

表3 各類低碳水化合物干預下肝內脂肪變化情況

討 論

本次 meta 分析納入了11個中英文臨床研究，數量較少，且這些研究之間的異質性偏高，臨床結果也不盡相同。分析結果表明，雖然納入的研究中或多或少提及到LCD與LFD對NAFLD患者病情有改善作用，但LCD和LFD在降低NAFLD患者肝臟脂肪含量與和改善血液生化方面并沒有顯著差異。考慮原因可能有以下幾點：首先，目前對于NAFLD的評估并沒有一個公認的適合于臨床的簡便有效的評價標準，肝臟病理雖然是診斷NAFLD的金標準，但其有創性使其不可能常規應用于臨床。在納入的11個研究中，僅3個通過病理對NAFLD患者進行了診斷[9-11]，僅有1個研究評估了患者通過飲食進行干預后的肝臟病理改變情況[10]，大多數研究使用了MRS來評估肝內脂肪量，也有少部分采取了CT或者肝臟硬度數據測量評估肝臟脂肪變情況，或者僅僅通過血液化學指標來評估肝功能改善情況，這些并不足以充分地說明NAFLD患者的病情。第二，沒有對碳水化合物的類型進行研究，即使攝入了同樣數量的碳水化合物，但NAFLD的程度也可以根據攝入碳水化合物的類型發生改變，目前認為，包括果糖在內的單糖對NAFLD的發生有著不利影響[18]，但納入的11項研究中，僅有3個對患者攝入單糖的量進行了研究[12,15-16]。在Properzi[16]等的研究中，LCD飲食實驗前后的單糖攝入量差異有統計學意義，而LFD實驗前后的單糖攝入量變化差異無統計學意義，結果顯示LCD組實驗前后改善的指標要明顯多于LFD組。第三，世界各地對低碳水化合物的定義并不統一，考慮到地區之間的差異與居民的接受程度，大部分研究對LCD組中碳水化合物的比例進行了調整，在韓國的研究中，LCD被設置為50%～60%的比例，這甚至高于某些地區正常碳水化合物的攝入量[17]。第四，研究的時限較短，納入的11個研究時限均<6個月，最短的研究實驗時間甚至只有2周[9]。無法說明長期干預下患者的依從性。最后，納入研究的人數較少，多數研究僅納入了幾十例患者，甚至僅對7例患者進行了研究[15]，限制了研究的代表性。

總之，在此次meta分析中，幾乎沒有證據表明LCD與LFD相比更有利于脂肪肝的治療，LCD與LFD在NAFLD治療上孰優孰劣，證據仍然缺乏，亟待進行更多的調查和循證研究來評估兩種飲食的效果與長期作用。