血氨水平與肝性腦病的相關性研究進展

程媛 甘大楠 葉永安

肝性腦病(HE)是肝硬化患者常見的并發癥之一，它是患者認知功能不斷惡化的結果，根據其認知損害程度可分為輕微型肝性腦病(MHE)和顯性肝性腦病(OHE)。HE發病機制十分復雜，至今尚未完全闡明，氨中毒學說在HE發病機制中處于核心地位，有研究表明，血氨水平與肝硬化患者肝功能分級、HE的認知損害程度存在著一定的相關性，血氨濃度增加是預測發生HE的重要指標[1]。臨床研究數據表明，高氨血癥與HE發生的相關系數為0.6[2]，高氨血癥并不一定能引起HE，而發生HE也并不一定血氨升高，其部分原因可能為氨生理學是動態的，血液和中樞神經系統(CNS)之間氨濃度存在差異。血氨水平升高是HE特征性檢測指標，其動態水平監測對于HE患者有著重要意義，但同時多種因素的綜合作用影響血氨水平，臨床中血氨水平的檢查與評估常常滯后于HE的發生與發展[3]，血氨水平與HE存在什么樣的相關性，與其他實驗室檢查指標存在什么樣的聯系，都值得進一步探究。

一、血氨水平與HE相關性

(一)血氨生成及代謝 體循環血氨穩態的決定因素主要與尿素、氨氣、谷氨酰胺和丙氨酸四種主要物質轉化相關，其物質代謝過程中聯系最密切的器官分別為胃腸道、肝臟、腎臟、大腦以及肌肉[4](見圖1)。

(二)發生HE，血氨未升高或未明顯升高 首先在臨床觀察中，多數急性HE患者往往血氨尚未明顯升高即已深度昏迷，常伴有嚴重的肝功能減退，甚至急性肝功能衰竭，而慢性HE患者血氨多明顯升高。

在部分認知功能嚴重受損的HE患者中無明顯高氨血癥，但腸道菌群失調所致的炎癥在HE中發揮了作用，炎癥因子水平顯著升高，包括IL-10、IL-6、IL-2 和TNF-α，炎癥能協同氨加重大腦認知功能受損[5-6]，促炎因子主要是通過導致腦細胞水腫從而誘發昏迷，炎癥的存在會加重HE認知功能的受損，相關實驗室研究表明，抗炎治療降低炎癥因子水平后的確能夠降低小鼠門靜脈的壓力、改善認知功能[7-8]。

氨中毒并不是HE發生的唯一因素，同時還有γ-氨基丁酸及苯二氮卓起協同作用，內源性阿片受體增加，氨基酸失衡，可伴有其他(錳、硫醇、短鏈脂肪酸等)沉積，所以即使血氨尚未升高，也不能完全否認HE的發生，但不可否認氨中毒是HE發病最重要的因素。

(三)肝外因素血氨升高 肝功能不全患者檢測動脈亦或靜脈血氨一直存在爭議，腦中代謝的氨主要來自動脈血，動脈血氨分布均勻準確，數值較靜脈血氨精準，但操作風險較大，尤其是肝硬化凝血功能障礙患者進行動脈穿刺存在出血風險，靜脈血氨簡單易行，然而靜脈血氨水平受多器官的影響，可能會導致假性靜脈血氨升高或者降低。

圖1 人體器官產生及代謝氨的過程

1.器官因素

胃腸道：近年來有研究發現，胃腸道微生物在導致HE發生的高血氨中扮演重要角色，在肝功能逐步減退的狀態下，血流動力學改變，回流壓力增大，腸道充血水腫導致黏膜屏障破壞、腸道菌群失調，腸道產尿素酶微生物增加，催化尿素分解，原位產氨增加[9]，即產氨菌增多，產酸菌減少是高血氨主要原因之一，值得注意的是，合并HE的肝硬化患者中幽門螺旋桿菌(Hp)的陽性率明顯高于未合并HE的肝硬化患者，提示HP感染與肝硬化患者HE的發生相關[10],保持大便通暢、酸化腸道是肝硬化患者預防體循環內血氨增加最基本的方法之一。

肌肉：在65%～90%的終末期肝病患者中，肌肉耗竭或肌肉減少癥是營養不良的主要形式，營養不良是導致肌肉分解代謝的根本誘發因素。肌肉可存儲谷氨酰胺合成酶，從而在肝功能減退的情況下，在氨解毒過程中發揮重要代償作用。肝臟疾病患者若膳食不合理，無法滿足肝臟疾病患者高代謝的需求，肌肉損耗加劇，進一步降低機體清除血氨的能力，合并肌肉減少癥的肝硬化患者有更高的HE風險，繼而高氨血癥和HE發生的風險增加[11]，不過當前臨床缺乏評估改善肌肉質量對于清除血氨和HE防治獲益的相關研究。

腎臟：肝腎綜合征是終末期肝硬化和晚期肝衰竭的嚴重并發癥之一，尿素的排出量會由于腎功能不全、腎小球濾過率降低而在患者體內蓄積，進入腸道后再次由尿素酶水解釋放NH3入血[12]；同時隨著患者肝功能不斷惡化，門靜脈壓力不斷升高，腎臟分泌的內皮素-1不斷增加，這造成了腎臟有效血流的明顯減少，形成相互影響的惡性循環[13]。

肝臟：高氨血癥的患者可以為不明原因的中樞神經系統障礙患者，肝功能正常。其中尿素酶缺乏癥是近年來值得注意的疾病，由于尿素酶缺乏，導致尿素循環障礙，肝臟內的NH3不能有效地轉化為尿素，導致系統循環內NH3蓄積，引起中樞神經系統紊亂[14]。

2.實驗室因素

血氨檢測的實驗室過程也需要格外注意，紅細胞內血氨濃度是血漿中血氨濃度的23倍，標本一旦發生溶血，其檢測結果就會升高，故應避免發生溶血；血中膽紅素大量存在時則影響谷氨酸脫氫酶法中的氧化反應，對血氨檢測造成干擾，研究發現，總膽紅素>85.0 μmol /L的標本血氨檢測結果受總膽紅素的干擾影響大[15]；同時脂血對光線有一定的散射作用，對吸光度產生正干擾，影響谷氨酸脫氫酶法檢測血氨，應在檢測前進行離心處理。 抽取靜脈血氨樣本的時候，盡量減少手臂的活動，縮短靜脈血液瘀滯的時間，應室溫下采靜脈血后立即送檢，30 min內完成測定，或離心后4 ℃冷藏，2 h內完成檢測，否則血氨易假陽性升高[16]。

3.誘發因素

肝功能減退到一定程度，肝硬化患者容易發生酸堿離子失衡，胃腸道或泌尿系感染，消化道出血等并發癥，同時若攝入過多氨基酸含量高的食物、服用影響神志意識的藥物(丙戊酸鈉等)，均可導致靜脈血氨一過性升高。近期研究發現，質子泵抑制劑(PPI)可能導致小腸細菌過度生長，從而增加肝硬化患者發生HE的風險，且風險隨用藥量和療程增加而增加[17]， HE與睡眠結構質量相互產生影響，乳果糖、門冬氨酸鳥氨酸等藥物治療可以改善HE患者睡眠質量，睡眠質量是否與血氨升高有著直接的聯系有待臨床進一步研究[18]。

大量臨床實踐證明，靜脈血氨水平和HE分級正性相關程度與動脈血氨類似，但仍有研究顯示，動脈血氨升高的Ⅰ級HE患者中約有1/3靜脈血氨正常，最終動脈血氨仍需要經過血腦屏障進入中樞神經系統,在透過血腦屏障過程中，動脈血氨濃度與中樞神經系統中的血氨濃度會有一定的差異，這種差異可用間隔間pH差異及存在活性膜載體解釋，即使進行動脈血氨水平檢測，也仍然與腦內血氨濃度存在一定的差異性，無論是靜脈血氨水平還是動脈血氨水平均不能直接判定患者是否為HE，故臨床上仍舊使用靜脈血氨進行常規檢測。

二、靜脈血氨與其他實驗室指標的聯合檢測：

臨床評估中血氨升高需要重復進行檢測，但最重要的原因是肝臟門靜脈血流的分流，其導致胃腸道內產生的NH3未經過肝臟直接進入體循環，血氨的增長必定與肝功能減退、門體靜脈分流程度相關，但沒有測量方式可以直接闡述門體分流與動脈血氨的相關性，因此增加HE診斷的特異性，需要采用聯合方法排除一部分使血氨升高的肝外因素。近5年相關研究表明，白蛋白-膽紅素指數(ALBI)已初步用于肝癌患者肝臟損害程度的評估，并且可以用于肝硬化患者的預后評估[19-20]。侯玉麗等[21-22]研究顯示ALBI與靜脈血氨聯合檢測HE時，ROC曲線下面積為0.911，診斷HE的敏感度為93.9%，特異度為93.2%，與此同時該團隊繼續驗證APRI與靜脈血氨聯合檢測，敏感度為91.8%，特異度為96.9%，提高了HE診斷率；龍莉等[23]研究表明，HE靜脈血氨水平與血清AFP水平及門靜脈直徑寬度有相關性，非肝癌HE的血氨水平與AFP水平呈負相關(t=2.01,P<0.05)，與門靜脈直徑寬度呈正相關(t=5.5208,P<0.05)，血氨水平可以作為判斷HE患者預后的有效指標之一；張厚亮等[24]發現，肝硬化HE組血氨與血清白細胞介素-6含量水平之間呈正相關(r=0.54，P<0.05)，而肝硬化非MHE組組血氨水平與血清白細胞介素-6含量不具有相關性(r=0.21，P>0.05)，再次驗證了炎癥能協同氨加重大腦認知功能受損；鄭強等[25]實驗結果表明，血清游離色氨酸(FT)和總色氨酸(TT)、血氨水平三項聯合檢測急性HE的AUC(0.971) 高于血氨(0.721)、FT (0.858)、TT (0.858)，血氨與HE存在一定的相關性。

三、小結

HE當前并沒有明確統一的發病機制、診斷標準及治療方案，血氨作為HE的特征性客觀檢測指標，存在檢測手段、檢驗標準值、試劑盒不統一等問題，對臨床精準研究產生了一定的阻礙作用，當前靜脈血氨水平可聯合肝功能指標、炎癥及影像學指標等提高HE的檢出率，并且綜合患者多器官指征及自身精神狀態繼續評估，明確有無明顯的誘發因素，判別出靜脈血氨水平升高是否存在肝外因素，進一步提高血氨水平與HE發生、發展的相關性。