探討前列地爾注射液設(shè)備清潔驗(yàn)證方法

楊健

摘? 要：前列地爾注射液設(shè)備清潔驗(yàn)證的目的是從目檢、化學(xué)、微生物角度試驗(yàn)并證明前列地爾注射液生產(chǎn)線按規(guī)定的設(shè)備清潔SOP清潔后，使用小容量注射劑生產(chǎn)線生產(chǎn)產(chǎn)品時(shí)沒有來自上批產(chǎn)品及清潔過程所帶來污染的風(fēng)險(xiǎn)，從而保證了藥品的安全、純凈和有效，并證明前列地爾注射液生產(chǎn)線的清潔SOP是有效可行的。該文主要分為兩大部分：第一部分，對生產(chǎn)前列地爾注射液的配液系統(tǒng)、灌裝系統(tǒng)等與藥液直接接觸的設(shè)備情況進(jìn)行概述;第二部分，制定出設(shè)備清潔方案，然后根據(jù)設(shè)備清潔驗(yàn)證方案實(shí)施清潔驗(yàn)證，通過制定合格的清潔驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)，選取適當(dāng)?shù)娜狱c(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證，看是否在合格標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)。通過一系列的驗(yàn)證數(shù)據(jù)歸納分析，表明清潔驗(yàn)證結(jié)果的有效性、可靠性。

關(guān)鍵詞：前列地爾注射液設(shè)備? 清潔方法? 清潔驗(yàn)證

中圖分類號(hào)：R927.11 ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1672-3791（2019）07（b）-0046-03

1? 生產(chǎn)前列地爾注射液的設(shè)備情況概述

前列地爾注射液為終端滅菌藥品，在前列地爾注射液（規(guī)格：2mL：10μg）的生產(chǎn)過程中，與藥品直接接觸的設(shè)備主要有：配制系統(tǒng)（1號(hào)罐、2號(hào)罐、3號(hào)罐、4號(hào)罐、5號(hào)罐、管道、過濾系統(tǒng)）、灌封系統(tǒng)（貯藥罐、分藥罐、硅膠管、灌裝針）。

其中配制系統(tǒng)、灌封系統(tǒng)（貯藥罐）及連接管道按配液系統(tǒng)清洗SOP，采用在線清洗的方式進(jìn)行清洗;灌裝系統(tǒng)（分藥罐、硅膠管、灌裝針）按灌裝機(jī)清洗SOP，灌裝機(jī)采用手工清洗的方式。

因目前該生產(chǎn)線的配液系統(tǒng)（1號(hào)罐、2號(hào)罐、3號(hào)罐、4號(hào)罐、5號(hào)罐、管道、過濾系統(tǒng)）及灌封系統(tǒng)（貯藥罐、分藥罐、硅膠管、灌裝針）為專用設(shè)備，只用于生產(chǎn)前列地爾注射液，化學(xué)殘留量以最終洗滌水的電導(dǎo)率、pH值作為參考，不做化學(xué)最大殘留量的計(jì)算，但清潔效果需考察最終淋洗水的pH值、電導(dǎo)率、微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素，以及擦拭取樣檢測微生物限度。

該驗(yàn)證要求3個(gè)生產(chǎn)連續(xù)批次進(jìn)行清潔驗(yàn)證，清潔后對配液系統(tǒng)與灌裝系統(tǒng)進(jìn)行目檢和殘留檢測，檢測結(jié)果應(yīng)全部合格，清潔驗(yàn)證方可通過。

2? 驗(yàn)證實(shí)施

2.1 驗(yàn)證計(jì)劃

同步前列地爾注射液生產(chǎn)進(jìn)行三批清潔驗(yàn)證。每批生產(chǎn)結(jié)束后按照各設(shè)備清潔SOP進(jìn)行清潔，同時(shí)按照各設(shè)備清潔驗(yàn)證方案規(guī)定取樣點(diǎn)進(jìn)行取樣檢測。

2.2 取樣工具、取樣溶劑及取樣方法

2.2.1 取樣工具

帶塞子錐形瓶250mL，帶塞子無菌錐形瓶250mL，帶塞子試管，帶塞子無菌試管，普通棉簽，無菌棉簽。

2.2.2 取樣溶劑

注射用水。

2.2.3 取樣方法

（1）淋洗取樣。

①在設(shè)備淋洗線路相對最下游處收集最終淋洗水，包括收集微生物測試樣品和化學(xué)測試樣品。

②取樣完成后在試管上貼上標(biāo)簽，標(biāo)明取樣日期、樣品編號(hào)及取樣人。

（2）擦拭取樣。

①擦拭表面的面積約為25cm2。

②用無菌棉簽蘸取適當(dāng)?shù)淖⑸溆盟畬σ?guī)定面積的設(shè)備表面進(jìn)行擦拭取樣。將棉簽頭按在取樣表面上，用力使其彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，棉簽擦拭取樣圖示意圖見圖1。

③取樣完成后，將棉簽用剪刀剪斷，并放入試管并蓋上。

④取樣完成后在試管上貼上標(biāo)簽，標(biāo)明取樣日期、樣品編號(hào)及取樣人。

2.2.4 取樣、測試

（1）按設(shè)備清潔驗(yàn)證取樣計(jì)劃的要求，準(zhǔn)備好足夠的取樣工具。取樣瓶需進(jìn)行清洗、滅菌。

（2）在2017年11月進(jìn)行的20171101、20171102、20171103三批前列地爾注射液生產(chǎn)完成后，按《配液系統(tǒng)清潔SOP》《灌裝系統(tǒng)清潔SOP》進(jìn)行清潔。

（3）清潔完成后，取最后一步淋洗水進(jìn)行pH、電導(dǎo)率、微生物限度及內(nèi)毒素測試，不破壞配液系統(tǒng)的密閉性，再對配液系統(tǒng)的表面進(jìn)行目檢，然后進(jìn)行擦拭取樣，考察微生物限度;灌裝單元中的器具清潔完成后，取最后一步淋洗水進(jìn)行pH、電導(dǎo)率、微生物限度及內(nèi)毒素測試，并對設(shè)備表面進(jìn)行目檢，再對接液桶、過濾器濾筒進(jìn)行擦拭取樣，考察微生物限度。目檢結(jié)果記錄在表1中，pH值檢測結(jié)果記錄在表2中。

（4）依據(jù)設(shè)備清潔驗(yàn)證取樣計(jì)劃進(jìn)行取樣。

淋洗水樣、擦拭樣及其他樣品按1.2描述的方法，用250mL的錐形瓶進(jìn)行取淋洗水樣。

（5）取樣完成后在取樣瓶上粘貼標(biāo)簽，標(biāo)明樣品名稱、取樣日期、樣品編號(hào)及取樣人等信息。

攪拌槳軸、攪拌槳內(nèi)壁表面需全部取樣。

管道連接處需對接口處及墊圈表面進(jìn)行取樣。

內(nèi)毒素測試樣品取樣點(diǎn)用除熱原的取樣器取樣。

（6）將樣品送至化驗(yàn)室進(jìn)行檢測。

（7）檢測完成后，將檢測結(jié)果記錄在表2、表3、表4中，并將檢驗(yàn)報(bào)告作為方案的附件。

2.2.5 可接受標(biāo)準(zhǔn)

（1）目檢。

按設(shè)備清潔規(guī)程清潔后，目檢設(shè)備各表面應(yīng)無可見殘留物、異物，檢測結(jié)果記錄在表1的目檢記錄中。

（2）最終淋洗水樣品。

最終淋洗水樣品可接受標(biāo)準(zhǔn)見表5。

（3）擦拭樣品。

擦試樣品可接受標(biāo)準(zhǔn)見表2。

2.3 檢驗(yàn)方法研究

微生物擦拭取樣的回收率研究如下。

對微生物擦拭取樣法的驗(yàn)證研究人員做了以下原因的分析：

⑴微生物是活的，會(huì)生長，在樣品處理過程中某些微生物會(huì)死亡或者失去復(fù)活能力，因此取樣無重復(fù)性。

⑵微生物擦拭不可能像化學(xué)殘留那么容易達(dá)到均勻，因此擦拭的重復(fù)性非常差。

⑶擦拭本身會(huì)對菌株造成破壞。

⑷目前沒有合適的對照菌種供選擇。

⑸清潔驗(yàn)證中還同時(shí)取樣考察淋洗水樣的微生物限度。

綜合以上幾點(diǎn)因素，研究人員認(rèn)為微生物擦拭取樣的回收率研究沒有意義，因此，沒有對微生物擦拭取樣方法進(jìn)行驗(yàn)證。

2.4 驗(yàn)證結(jié)果的記錄

前列地爾注射液設(shè)備清潔驗(yàn)證實(shí)施記錄見表1、表2、表3、表4。

2.5? 驗(yàn)證數(shù)據(jù)分析及總結(jié)

根據(jù)《前列地爾注射液設(shè)備清潔驗(yàn)證方案》的要求，驗(yàn)證小組于2017年11月6～15日對小容量注射劑車間與前列地爾注射液藥品接觸的設(shè)備系統(tǒng)（包括配液系統(tǒng)、灌裝系統(tǒng)）進(jìn)行了連續(xù)3批清潔驗(yàn)證，驗(yàn)證過程所涉及前列地爾注射液生產(chǎn)批次包括：批號(hào)20171101、20171102、20171103。

驗(yàn)證結(jié)果及數(shù)據(jù)分析表明：按照批準(zhǔn)的設(shè)備清潔SOP及清潔驗(yàn)證方案的規(guī)定要求進(jìn)行清潔、取樣及檢測，清洗后淋洗水（或擦拭樣品）的pH值、電導(dǎo)率、微生物限度及細(xì)菌內(nèi)毒素均符合驗(yàn)證各項(xiàng)指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，清潔效果有效、清潔方法可靠。

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