熊去氧膽酸治療原發性膽汁性膽管炎患者血清甲狀腺激素水平變化*

邊新渠，陳杰，劉燕敏，黃云麗，任美欣，張小丹，杜曉菲，黃春洋，廖慧鈺，單晶，韓瑩

原發性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，原發性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）是一種慢性進行性膽汁淤積性肝病，可能與遺傳背景和環境等因素相互作用所導致的異常自身免疫反應有關，部分患者可進展為失代償期肝硬化[1]。約15%～25%PCB患者合并有甲狀腺疾病，或存在不同程度的甲狀腺功能異常。因此，2015年發布的《原發性膽汁性肝硬化（又名原發性膽汁性膽管炎）診斷和治療共識》建議在診斷PBC時，均應檢測甲狀腺功能并定期監測[2]。相關研究提示不同疾病階段的PBC患者血清甲狀腺素水平均有不同程度的降低[3]，但經過熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）治療后大多數患者的臨床表現能得到一定程度的改善，但其血清甲狀腺素水平的變化情況如何尚少有報道。我們應用UDCA治療165例PBC患者，觀察了療效及其血清甲狀腺激素水平的變化，現將結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象選擇 2016年1月～2017年6月我院診治的PBC患者165例，女性145例，男性20例；年齡38～67歲，平均年齡為（46.7±9.2）歲。診斷符合2015年中華醫學會肝病學分會、消化病學分會和感染病學分會修訂的《原發性膽汁性肝硬化（又名原發性膽汁性膽管炎）診斷和治療共識》的標準[2]。經腹部超聲、肝臟硬度測定、CT或磁共振檢查，診斷有肝硬化患者95例，其中男12例，女83例；年齡為（48.8±8.7）歲；Child A級35例，Child B級32例，Child C級28例。另PBC患者70例，男8例，女62例；年齡為（45.2±9.5）歲。排除標準：①合并甲狀腺相關疾?。虎谀I上腺疾病、垂體疾病和腎臟疾?。虎蹛盒阅[瘤；④年齡小于16歲；⑤嚴重的心、腦、肺功能不全；⑥妊娠及哺乳期婦女；⑦合并病毒性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝損傷等其他肝病及重疊綜合征。另選在我院體檢的20例健康人作為對照，男3例，女17例；年齡41～60歲，平均年齡為（45.7±8.2）歲。膽管炎患者血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）或天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高者（大于 40 u/L）40例，合并高血壓12例，2型糖尿病8例，慢性阻塞性肺病3例，冠狀動脈粥樣硬化2例，干燥綜合征7例；肝硬化患者ALT或AST升高者56例，合并高血壓16例，2型糖尿病10例，慢性阻塞性肺病4例，冠狀動脈粥樣硬化3例，干燥綜合征10例。兩組患者轉氨酶升高和并發癥比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法 給予所有患者UDCA膠囊（優思弗，德國 Dr.Falk 藥廠）13～15 mg·kg-1·d-1口服，對伴有明顯瘙癢者，給予消膽胺對癥治療，對ALT或AST升高大于80 u/L者，給予甘草酸二胺或水飛薊素膠囊等護肝治療，對有肝硬化并發癥如腹水、低蛋白血癥、肝性腦病者，給予相應的處理[4]。

1.3 檢測與檢查 所有患者入院后完善血、尿常規、肝腎功能、凝血功能、自身抗體、腹部影像學檢查（腹部超聲、肝臟彈性測定、CT或磁共振檢查）、血清甲狀腺功能相關激素，包括 TT3、TT4、FT3、FT4和TSH等。治療后3月末，隨訪患者肝腎功能和血清甲狀腺功能相關激素。采用化學發光法檢測血清甲狀腺功能相關激素（i2000sr全自動電化學發光免疫分析儀，美國雅培公司）。使用OLYMPUS 5400全自動生化分析儀檢測血清 ALT、AST、總膽紅素（TBIL）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）和白蛋白（Alb，上?？迫A生物制品有限公司）；使用日本Sys-ITIeX CA-7000全自動血凝儀檢測凝血酶原時間（PT，配套試劑盒，SYSMEX公司，日本）；采用 ELISA法檢測自身抗體（試劑盒購自德國歐蒙醫學實驗診斷有限公司）；使用Hivision Preirus彩色多普勒超聲診斷儀（日立公司，日本）行腹部超聲檢查；使用Fibroscan-502瞬時彈性掃描儀行肝臟硬度檢測（Echosens公司，法國）；使用GE Light speed 16型多層螺旋CT機行腹部掃描（GE公司，美國）；使用Siemens Trio Tim 3.0 T超導型MR掃描儀行腹部掃描（Siemens公司，德國）。

1.4 統計學處理 應用SPSS 16.0統計軟件包。對正態分布的計量資料以±s表示，采用t檢驗或方差分析，對偏態分布的計量資料以中位數（四分位間距）表示，采用Mann-Whitney U檢驗，計數資料以百分比表示，采用卡方檢驗或Fisher精確概率計算。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者肝功能變化情況 在治療3個月末，兩組血肝功能指標比較，除血清ALP和GGT外，差異無統計學意義（P＞0.05，表1）。

2.2 PBC患者與健康人血清甲狀腺激素水平的比較 治療前，兩組患者與健康人比，血清TT3、FT3、TT4和FT4水平均顯著下降（P＜0.05），而血清TSH水平與健康人比，無顯著變化；在治療3個月末，膽管炎患者血清TT3、FT3、TT4和FT4水平較治療前明顯上升（P＜0.05），與健康人比，差異已無統計學意義（P＞0.05），而肝硬化患者血清甲狀腺激素水平無 明顯改善，仍顯著低于健康人（P＜0.05，表2）。

表1 兩組肝功能指標【（±s），M（IQR）】 比較

表1 兩組肝功能指標【（±s），M（IQR）】 比較

與膽管炎組比，①P＜0.05

例數 ALT（u/L） AST（u/L） TBIL（μmol/L） ALP（u/L） GGT（u/L） ALB（g/L） PT（s）肝硬化 治療前 95 63.2（18.0～176.5）（22.3～162.4） 37.3±9.8 296.3（108.5～509.4）52.7172.0（80.5～423.0） 40.1±5.2 13.5±2.5治療后 95 28.2（16.0～68.2） （18.5～76.0） 23.4±7.3 92.6（45.2～210.2）①35.343.6（27.3～300.5）① 43.6±5.5 11.5±2.8膽管炎 治療前 70 55.0（17.6～192.3）（17.6～205.7） 58.8±10.8 456.5（275.0～1010.7）61.1413.8（103.7～978.3） 32.3±3.7 12.1±2.6治療后 70 31.5（16.0～78.9） （20.5～81.3） 25.7±10.2 143.3（32.6～567.3）35.368.7（36.2～335.2） 45.2±4.7 11.2±1.8

表2 三組血清甲狀腺激素水平（±s）比較

表2 三組血清甲狀腺激素水平（±s）比較

與健康人比，①P＜0.05

例數 TT3（nmol/L） FT3（pmol/L） TT4（nmol/L） FT4（pmol/L） TSH（mIU/L）健康人 20 2.5±0.5 4.7±0.8 115.7±31.6 13.8±4.1 3.3±0.6膽管炎 治療前 70 1.6±0.2① 3.2±0.4① 95.6±28.7① 10.3±3.6① 2.9±0.5治療后 70 2.4±0.6 4.5±0.8① 108.2±36.2 12.9±3.5 3.1±0.8肝硬化 治療前 95 1.1±0.2① 3.0±0.3① 88.2±26.7① 9.7±2.5① 2.9±0.7治療后 95 1.2±0.3① 3.4±0.4① 93.7±29.8① 9.9±3.1① 3.3±0.5

3 討論

甲狀腺激素廣泛參與機體生長發育及物質代謝，而肝臟是人體重要的物質代謝及能量儲存器官，也是甲狀腺激素作用的靶器官，肝臟細胞表達甲狀腺激素受體和促甲狀腺激素受體[5]。甲狀腺疾病往往引起肝臟功能異常，部分肝臟疾病也伴隨甲狀腺疾病的發生[6，7]。有大量研究提示多種肝臟疾病如非酒精性脂肪性肝病、肝細胞癌、肝硬化等均有甲狀腺激素水平的改變[8，9]。在PBC患者中，約15%～25%患者合并有甲狀腺疾病[10]。有研究證實在不合并甲狀腺疾病的PBC患者多存在甲狀腺激素水平的異常改變[11]，尤其是肝硬化期的PBC患者，其血清白蛋白低，營養狀況差，甲狀腺合成甲狀腺球蛋白低和攝入碘較少，加之甲狀腺結合球蛋白低，導致了患者甲狀腺相關激素缺乏。甲狀腺激素主要代謝場所也在肝臟，因此血清甲狀腺激素水平，尤其是T3和T4的變化在一定程度上反映了肝臟疾病患者的全身狀態、肝細胞損害和肝小葉纖維化程度[12]，而這些激素水平往往與慢性肝病患者預后有關[13]。但目前關于經UDCA治療的PBC患者血清甲狀腺激素的動態變化特點尚缺乏相關報道。本研究結果提示與健康人比較，膽管炎和肝硬化患者血清TT3、FT3、TT4和FT3水平均顯著下降，但血清TSH水平降低不明顯，與國內齊國海等報道結果基本相似[3]。鑒于甲狀腺激素水平的高低與肝功能損害程度密切相關，動態檢測血清甲狀腺激素水平對于監測PBC病情進展及評估患者預后具有重要的意義[14，15]。

對于PBC患者，無論是膽管炎期還是肝硬化期，臨床上往往采用UDCA作為基礎治療，并同時針對癥狀和并發癥開展治療[16，17]。本研究對入選的PBC患者均予以UDCA治療，在治療3個月后觀察，肝硬化和膽管炎患者肝功能均得到了有效的恢復，治療后兩組血生物化學指標都得到明顯改善，除ALP和GGT外，兩組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），提示以UDCA為基礎的治療方案對兩組PBC患者的治療療效良好。雖然兩組患者血生物化學指標都得到了改善，但肝硬化患者血清TT3、FT3、TT4和FT3水平仍顯著低于健康對照，而膽管炎患者血清TT3、FT3、TT4和FT3水平較治療前有明顯改善，與健康對照比較差異無統計學意義（P＞0.05），提示肝硬化期的PBC即使經過治療，血生化學指標改善，但其血清甲狀腺激素水平仍低于健康人水平。馬永華等[7]等研究證實肝硬化患者血清甲狀腺激素水平降低與肝纖維化嚴重程度密切相關，在一定程度上反映肝硬化患者肝儲備功能情況。我們推測由于肝硬化期PBC患者肝臟組織受損程度嚴重，UDCA及保肝對癥治療可使其全身狀況及肝功能獲得一定的改善，但肝臟儲備功能改善有限，甲狀腺相關激素的代謝合成功能在短期內仍難以恢復。而膽管炎階段的PBC患者由于肝臟受損程度及肝纖維化程度相對較輕，經積極治療后，血清甲狀腺水平可得到較好的恢復[18]。Vincken S et al[19]研究提示血清甲狀腺激素水平與肝硬化嚴重程度及預后有關，可作為肝硬化病情的監測指標。UDCA治療PBC患者臨床療效顯著，不僅可以很好地改善受試者臨床癥狀，還可以改善他們異常的肝功能指標，延緩疾病進展，減少肝硬化的發生或進展[20]。本研究結果提示血清甲狀腺激素水平可以反映膽管炎期PBC患者經UDCA治療后肝功能改善情況，可作為監測UDCA治療效果的參考指標。因此，臨床上對未達到肝硬化階段的PBC患者，應盡早采用UDCA方案積極治療原發病，改善肝功能，并監測血清甲狀腺相關激素水平的變化，促進患者全身功能的恢復，以改善患者預后。但本研究觀察時間較短，未對肝硬化患者進行肝功能分級分層觀察，即使對膽管炎患者，也可能存在選擇偏倚，觀察指標較粗獷，未進行肝組織學檢查，還不能確定短期治療就能獲得效益。對于甲狀腺功能的觀察也缺乏影像學檢查資料的支持，今后還需在多方面加強研究的科學性，以獲得更可靠和令人信服的結論。