X連鎖慢性肉芽腫病4例臨床分析

張翠 李小青

慢性肉芽腫病(chronic granulomatous disease,CGD)是一種少見的原發(fā)性吞噬細胞功能缺陷病，由于還原型輔酶II(NADPH)氧化酶缺陷，致吞噬細胞不能殺傷過氧化物酶陽性細菌與真菌，導(dǎo)致反復(fù)發(fā)生嚴重感染[1]。目前，發(fā)現(xiàn)的致病基因包括X連鎖隱性遺傳的CYBB基因,以及常染色體隱性遺傳的CYBA、NCF1、NCF2、NCF4基因，其中X連鎖隱性遺傳的CYBB基因突變占大約60%[2]，診斷為X連鎖慢性肉芽腫病(X-linked chronic granulomatous disease，X-CGD)。目前，國內(nèi)對X-CGD患兒長期隨訪情況的報道較少，本文隨訪4例X-CGD患兒，回顧性分析X-CGD患兒的臨床特征及實驗室檢查。

資料與方法

1.研究對象：本研究隨訪4例X-CGD患兒，4例患兒分別由重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院(2例)，北京兒童醫(yī)院(1例)，上海兒童醫(yī)學中心(1例)確診，均行呼吸爆發(fā)實驗以及基因檢測診斷為X連鎖慢性肉芽腫病，突變基因為CYBB基因。

2.方法：隨訪4例X-CGD患兒，并收集其生后在醫(yī)院20次就診病歷資料，所收集的病歷資料從2007年11月—2017年5月，包括確診X-CGD之前就診病歷資料。患兒每次就診均進行病原檢測，查找感染原，并計算病原檢測陽性率(病原陽性檢測次數(shù)/20次)。總結(jié)分析起病年齡、確診年齡、隨訪年齡、臨床表現(xiàn)、基因診斷，實驗室檢查以及治療情況。

結(jié)果

1.一般情況與臨床表現(xiàn)：本組4例患兒籍貫均為陜西，男性，1例患兒家族史陽性，起病年齡最小1 d，最大30 d；確診年齡最小3.5月，最大27月。4例患兒20次就診臨床表現(xiàn)為肺炎10次，膿腫9次，腹瀉3次，膿皰疹2次，結(jié)核感染4次，疑診真菌性肺炎1次，敗血癥1次，骨髓炎1次，關(guān)節(jié)感染1次，化膿性扁桃體炎1次，淋巴結(jié)炎1次。見表1。

2.實驗室檢查：4例X-CGD患兒致病基因均為CYBB基因，基因突變情況見表2。4例患兒CYBB基因突變測序圖譜見圖1。其中2例患兒基因突變來源為母親，母系家族其他人未進行攜帶者篩查，另2例患兒母親基因檢測未測。4例患兒均有白細胞升高，以中性粒細胞升高為主、C反應(yīng)蛋白升高、血沉升高、小細胞低色素性貧血。4例患兒IgA、IgM、IgG、IgE檢測正常，其中1例IgE曾顯著升高(2 090 U/ml)，后恢復(fù)正常；T、B、NK淋巴細胞流式檢測正常。4例患兒均行血培養(yǎng)檢查，未培養(yǎng)出陽性致病菌，2例患兒分別在肺泡灌洗液及膿液中培養(yǎng)出多重耐藥的肺炎克雷伯桿菌，2例患兒PPD實驗強陽性同時結(jié)核斑點實驗陽性，提示結(jié)核感染。患兒共就診20次，僅4次檢測出病原，病原檢測陽性率為20%。其中例3患兒因慢性腹瀉行電子結(jié)腸鏡示粘膜充血，廣泛糜爛，上覆白苔，血管網(wǎng)模糊，觸之易出血，鏡下診斷，糜爛性結(jié)腸炎及直腸炎，內(nèi)鏡活檢標本示粘膜慢性炎癥，急性活動伴潰瘍，局部少許腺體輕度異型增生。例1患兒因皮下包塊行包塊穿刺活檢，病理檢查顯示慢性炎癥伴較多的梭形細胞成分，局灶性淋巴組織增生，炎細胞浸潤(以漿細胞為主)，另見泡沫細胞增生聚集，少數(shù)多核巨細胞反應(yīng)。實驗室檢查見表2。

3.治療：4例患兒均使用過萬古霉素及碳青霉烯類抗生素，3例患兒接受過抗結(jié)核治療，2例接受過抗真菌治療。皮下膿腫及肛周膿腫均給予切開引流。確診后3例患兒長期使用復(fù)方磺胺甲噁唑片預(yù)防細菌感染，2例長期使用伊曲康唑預(yù)防真菌感染，2例長期使用重組人γ干擾素免疫治療。1例患兒于9+歲在重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院接受了親緣供血者外周血HLA6/10造血干細胞移植，后出現(xiàn)了II°移植物抗宿主反應(yīng)(graft versus host disease,GVHD)(皮膚、肝臟)，給予嗎替麥考酚酯片+環(huán)孢素+甲氨蝶呤+甲潑尼龍片治療好轉(zhuǎn)，至準備本報告時，患兒已接受造血干細胞移植1年3月，沒有感染，外周血單核細胞核型分析顯示供體嵌合100%，檢測四氮唑藍試驗及呼吸爆發(fā)功能均恢復(fù)正常，移植后每月輸注靜注人免疫球蛋白，但在甲潑尼龍片減量后再次出現(xiàn)皮疹，考慮GVHD(皮膚)，目前口服環(huán)孢素及強的松治療GVHD(皮膚)。

4.死亡率：截至2017年5月，3例患兒存活，1例患兒死亡，死亡原因考慮結(jié)核感染，死亡率是25%。

表1 一般情況與臨床表現(xiàn)

注：“-”表示陰性，“+”表示陽性

表2 實驗室檢查

注：“-”表示陰性，“+”表示陽性，“+++”表示強陽性

圖1 4例患兒CYBB基因突變測序圖

討論

該組X-CGD患兒最易患的感染為肺炎，其次為膿腫，包括肛周膿腫及皮下膿腫。Marciano等[3]隨訪美國298例CGD患兒顯示最常見的感染為肺炎，其次為肝膿腫、淋巴結(jié)炎；既往有報道，隨訪美國27例CGD患兒以及隨訪拉美71例CGD患兒顯示，最常見的感染依次是肺炎、淋巴結(jié)炎、皮膚膿腫[1-2]。有報道對巴西的18例CGD患兒研究顯示，最常見的感染是淋巴結(jié)炎、肺炎、膿腫[4]。國內(nèi)李淑娟等[5]對12例X-CGD患兒臨床分析顯示，12例均有反復(fù)肺炎、結(jié)核感染7例、淋巴結(jié)炎6例、反復(fù)腹瀉6例。雖然最常見感染報道不同，但反復(fù)感染為CGD患兒共同的臨床表現(xiàn)，感染主要涉及呼吸道、皮膚軟組織、消化道及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)包括肝、脾及淋巴結(jié)。

本文4例患兒20次就診均積極查找病原，但病原學檢查陽性率為20%，僅2例患兒在肺泡灌洗液及膿液中分離出多重耐藥的肺炎克雷伯桿菌，2例患兒查找到結(jié)核感染證據(jù)。國外報道從罹患感染的CGD患兒中分離出的病原很廣泛，常見病原為金黃色葡萄球菌，假單胞菌，洋蔥克雷伯菌，粘滯沙雷菌，諾卡菌，曲酶菌，念珠菌等[3，6-9]。相較與國外報道，本組4例患兒中2例罹患結(jié)核感染，找到的結(jié)核感染證據(jù)分別是PPD實驗+++及結(jié)核斑點實驗陽性，且其中1例患兒死于結(jié)核感染。結(jié)核感染頻率高是與國外報道顯著不同之處，但與國內(nèi)惠曉瑩等[10]的報道一致，其報道顯示，隨訪國內(nèi)29例CGD患兒，分枝桿菌的檢出率55.7%，其隨訪的CGD患兒3/4死于分枝桿菌感染。中國CGD患兒結(jié)核感染高發(fā)，分析原因可能與中國新生兒常規(guī)接種卡介苗有關(guān)，該組4例患兒中1例患兒診斷卡介苗病，1例患兒曾患左側(cè)腋下膿腫，伴隨左臂卡介苗接種處滲液及左腋窩淋巴結(jié)腫大，提示與卡介苗接種有關(guān)；同時中國為結(jié)核高發(fā)國家之一，患兒易接觸結(jié)核病患者，導(dǎo)致結(jié)核感染，也是CGD患兒結(jié)核感染高發(fā)的原因。對于國內(nèi)CGD患兒結(jié)核分支桿菌感染需高度重視并積極治療，以降低死亡率。本文4例患兒僅1例臨床疑診真菌感染，多次住院均未查找到真菌感染證據(jù)，Marciano等[3]隨訪268個CGD病人，其中曲霉菌感染為最常見的感染，且真菌感染為CGD死亡的主要原因，惠曉瑩等[10]報道國內(nèi)29例CGD患兒真菌檢出率為31.1%，其隨訪的CGD患兒1/4死于真菌感染，真菌感染的診斷及治療對于臨床仍是一個難點。

本文4例患兒中，確診后長期使用復(fù)方磺胺甲噁唑片預(yù)防細菌感染3例，長期使用伊曲康唑預(yù)防真菌感染2例，長期使用重組人γ干擾素免疫治療2例。在美國及歐洲，大約70%的CGD患者使用預(yù)防性抗細菌藥，通常是復(fù)方磺胺甲噁唑片；大約50%～70%的患者預(yù)防性使用抗真菌藥物，通常是伊曲康唑；但只有33%-35%的患者使用重組人γ干擾素，使用率較低，可能因為不能耐受或沒有途徑[9，11]。本文4例患兒確診后使用預(yù)防感染藥物情況與國外報道基本一致。早診斷，早期預(yù)防性使用抗細菌藥如復(fù)方磺胺甲噁唑片、早期預(yù)防性使用抗真菌藥物如伊曲康唑，以及堅持使用γ干擾素，可減少CGD患兒的感染發(fā)生率[12]，進而降低死亡率。本組1例患兒未在確診后加用以上藥物進行預(yù)防感染，于4歲1月死于結(jié)核感染。隨著對預(yù)防感染藥物的使用的重視及規(guī)范，CGD的死亡率已顯著降低。但目前免疫重建仍是根治CGD的唯一方法，包括造血干細胞移植及基因治療[1]，本文1例患兒9+歲已在重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院接受造血干細胞移植。

據(jù)國外大樣本報道顯示[1,13]，在長達7～16年隨訪中，未接受造血干細胞移植的CGD患兒死亡率為9%～23%。本文4例患兒有1例患兒死亡，死亡率為25%，這可能與本文隨訪病人例數(shù)較少有關(guān)，同時與患兒預(yù)防性使用減少感染藥物依從性差有關(guān)。

綜上所述，X連鎖慢性肉芽腫病為CGD臨床最常見的一型，臨床主要表現(xiàn)為生后反復(fù)肺炎以及膿腫，結(jié)核感染常見，胸部影像學可出現(xiàn)典型實變影、結(jié)節(jié)狀致密影，對疑診CGD的患兒及早完善呼吸爆發(fā)實驗，進一步行基因診斷明確致病基因。臨床上早期診斷及早期預(yù)防性使用抗細菌、抗真菌藥以及重組人γ干擾素，可降低感染及死亡率，需加強對CGD患者進行健康教育，讓患者提高預(yù)防性用藥的依從性，改善預(yù)后。結(jié)核感染以及真菌感染仍是CGD患兒診斷及治療的難點以及死亡的主要原因，故盡早進行造血干細胞移植為CGD患兒根治的唯一方法。