關于糖尿病視網膜病變的表觀遺傳學進展

吳青蕓

[摘要] 糖尿病視網膜病變是目前全球第二大的致盲疾病，能夠嚴重危害成年人的視力健康，表觀遺傳學作為環境和基因的作用中介，能夠引起基因表達功能的變化而不改變基因序列，包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA等機制。有不少研究表明表觀遺傳學對于糖尿病視網膜病變有著重要的生理學意義，并且通過動物試驗研究了具體的遺傳靶點，有利于對糖尿病視網膜病變具體機制的理解。如果能夠進一步深入研究，挖掘出更為準確具體的表觀遺傳學上的基因轉錄機制，將為糖尿病領域開辟新的紀元。

[關鍵詞] 糖尿病視網膜病變;表觀遺傳;綜述

[中圖分類號] R587.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1672-4062（2019）08（b）-0197-02

[Abstract] Diabetic retinopathy is the second largest blinding disease in the world， which can seriously harm the visual health of adults. Epigenetics acts as an intermediary between environment and genes， which can cause changes in gene expression function without changing gene sequences， including DNA methylation， histone modification， non-coding RNA and other mechanisms. Many studies have shown that epigenetics has important physiological significance for diabetic retinopathy， and specific genetic targets have been studied through animal experiments， which is conducive to the understanding of the specific mechanisms of diabetic retinopathy. If we can further study and dig out more accurate and specific epigenetic gene transcription mechanisms， it will open up a new era for diabetes.

[Key words] Diabetic retinopathy; Epigenetics; Review

根據世界衛生組織的調查研究，糖尿病患病人數不斷增長，而糖尿病的微血管病變所引起的并發癥是主要影響患者生活質量的因素。糖尿病視網膜病變，是能夠嚴重威脅患者視力的并發癥，被視為研究治療的熱點。世界上約有90%的糖尿病患者患有糖尿病視網膜病變，并且到2030年，患有能夠威脅視力的眼病患者將從2011年的3 700多萬達到5 600多萬[1]。表觀遺傳學，包括DNA甲基化，組蛋白乙酰化，非編碼RNA等，可以通過基因表達改變但基因序列不變而發揮作用，在糖尿病視網膜病變中占據了重要地位[2]。基于上述所述，積極探尋糖尿病視網膜病變的發病機制，尋找潛在的預防、診斷和治療的新手段，十分迫切。

1? 糖尿病視網膜病變概述

糖尿病視網膜病變是發達國家成年人致盲的主要原因，它的視力喪失可能繼發于黃斑水腫，新生血管出血，視網膜脫離或新生血管性青光眼。眾所周知，糖尿病的病程長，患者血糖控制差，高血壓是導致視網膜病變的主要危險因素，但是某些患者血糖控制差，高血壓控制不良，卻并不會導致糖尿病視網膜病變的進一步發展，這說明遺傳因素在糖尿病并發癥的發展中有很重要的作用。

2? 表觀遺傳學概述

表觀遺傳學是研究基因表達的遺傳性改變（激活或者抑制基因），但卻不改變DNA序列的一門科學。表觀遺傳在生活中十分常見自然，但是也可能受到多種因素的影響，如年齡，環境，生活方式，疾病等。由于DNA的進化是一個非常緩慢的過程，因此表觀遺傳學有著十分重要的生物學意義，它對基因組動態和靈活的可遺傳修飾，使生物能夠快速適應環境[3]。

表觀遺傳學至少包括3種機制，DNA甲基化，組蛋白修飾和非編碼RNA，目前DNA甲基化是最為廣泛研究和充分闡釋的一種。

3? 表觀遺傳在糖尿病視網膜病變中的作用

3.1? DNA甲基化的研究進展

Maghbooli等人[4]對患有2型糖尿病的患者進行病歷對照研究發現，與不患有視網膜病變的患者相比，患有視網膜病變的患者基因組甲基化率明顯提高，在這些患者中，DNA的甲基化狀態揭示了其與視網膜病變的進展密切相關。糖尿病視網膜病變模型研究顯示，DNA聚合酶γ的調控區域是一種在線粒體DNA中發揮重要作用的高甲基化的酶，并且由于CpG甲基化的增加，其表達減少，與調控區域的結合松散，進而導致了線粒體DNA的異常[5]。而線粒體的缺失或者變異會促進視網膜毛細血管細胞凋亡。Manish等人[6]進一步研究發現：機體具有“代謝記憶”現象，高血糖的持續存在不僅改變它們相關的基因表達，也增加了氧化應激。隨著糖尿病病程的延長，線粒體DNA被破壞，編碼電子傳遞鏈的線粒體基因也遭到破壞，加劇了自由基自我傳播的惡性循環。而穩定的血糖則有利于減輕線粒體的損傷。

3.2? 組蛋白修飾的研究進展

有學者用實驗證明，高糖下培養出來的內皮細胞，啟動子區域的組蛋白H3K9me3被抑制，導致組蛋白乙酰化酶的活性以及組蛋白乙酰化增加，導致染色體轉錄異常[7]。Zorrilla-Zubilete等人[8]發現糖尿病視網膜病變不僅僅是一個微血管病變，還是一個神經退行性病變。NAD依賴的組蛋白去乙酰化酶SIRT6——調控老化，能量代謝及神經退行性變，在其中參與了重要作用。

3.3? 非編碼RNA的研究進展

非編碼RNA主要包括長鏈RNA和微小RNA等，微小RNA與信使RNA的3端結合，使信使RNA降解，從而抑制靶基因的表達。而長鏈非編碼RNA通過與微小RNA的相互作用，改變基因表達。一系列的微小RNA會在病程中發生轉變，例如糖尿病視網膜病變的實驗模型解釋了miR-126，miR-146a，miR-200b的下調以及血管內皮生長因子的上調，與纖維蛋白的產生有關，而早期miR-29b的上調則被認為與阻止視網膜神經節的細胞調往有關[9]。因此，非編碼RNA參與調控了糖尿病視網膜病變的多個方面。

4? 研究前景

表觀遺傳學具有可控性和可逆性的特點，為多種疾病的預防、診斷、治療、和預后提供了新的方向。例如最新研究發現，乙酰化酶抑制劑可以通過調控記憶表達，為治療糖尿病及乳腺癌，肺癌等疾病提供理論依據[10]。然而，對于糖尿病視網膜病變的表觀遺傳學的研究還只是冰山一角，進一步及早、準確地闡明表觀遺傳學機制與糖尿病視網膜病變的關系，具有重大的社會意義。

[參考文獻]

[1]? Stewart MW. Diabetes and diabetic retinopathy： Overview of a worldwide epidemic[A]. In Duh E （ed.）. Diabetic Retino- pathy[M]. Lippincott Williams and Wilkins， 2017.

[2]? Al Aboud NM， Simpson B， Jialal I. Genetics， Epigenetic Mechanism[M]. FL： StatPearls Publishing， 2019.

[3]? Masoumeh Fardi，Saeed Solali，Majid Farshdousti Hagh.Epige- netic mechanisms as a new approach in cancer treatment：An updated review[J]. Genes &Diseases， 2018， 304-311.

[4]? Maghbooli Z， Hossein-Nezhad A， Larijani B，etal. Global DNA methylation as a possible biomarker for diabetic retinopathy[J]. Diabetes/Metabolism Research and Reviews， 2015， 31（2）： 183-189.

[5]? Tewari S， Zhong Q， Santos JM， et al. Mitochondria DNA replication and DNA methylation in the metabolic memory associated with continued progression of diabetic retinopathymetabolic memory and mtDNA[J]. Investigative Ophthalmology & Visual Science， 2012， 53（8）： 4881.

[6]? Manish M， Kowluru RA. The role of DNA methylation in the metabolic memory phenomenon associated with the continued progression of diabetic retinopathy[J]. Investigative Opthalmology & Visual Science， 2016， 57（13）： 5748-5757.

[7]? Vera V， Jessica R， Valentina B， et al. Abnormal DNA methylation induced by hyperglycemia reduces CXCR4 gene expression in CD34+ stem cells[J]. Journal of the American Heart Association， 2019，8（9）：e010012.

[8]? Zorrilla-Zubilete， María A， Yeste A， et al. Epigenetic control of early neurodegenerative events in diabetic retinopathy by the histone deacetylase SIRT6[J]. Journal of Neurochemistry， 2017.

[9]? Gong QY， Su GF. Roles of miRNAs and long noncoding RNAs in the progression of diabetic retinopathy[J]. Biosci Rep， 2017， 37（6）.

[10]? Liu W J， Cui Y， Ren W， et al. Epigenetic biomarker screening by FLIM-FRET for combination therapy in ER+ breast cancer[J]. Clinical Epigenetics， 2019（11）： 16.

（收稿日期：2019-05-18）