聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子初級與次級預防化療后中性粒細胞減少的有效性和安全性臨床研究

李惠平 樊征夫 鄭虹 高雨農 涂梅峰 宋國紅 邵彬 高天 朱軍

中性粒細胞減少癥為大多數化療中最常見且較為嚴重的并發癥之一。研究顯示，25%～40%接受常規化療的患者會出現中性粒細胞減少性發熱（febrile neu?tropenia，FN），可增加患者感染和化療相關死亡的風險，延誤化療進行，影響化療療效［1-2］。重組人粒細胞集落刺激因子（human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF）可以刺激粒祖細胞增殖分化，增強成熟中性粒細胞的功能，從而降低化療患者的FN風險，但rhGCSF 分子量較小，主要通過腎臟清除，半衰期較短，僅3.5 h，需每日注射直至中性粒細胞恢復［2-4］。

聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子（pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，PEG-rhG-CSF）是由1個20 kDa的聚乙二醇PEG分子選擇性地與rhG-CSF蛋白質N末端定點交聯而成。經過PEG化修飾的rhG-CSF，由于分子量增加較難通過腎臟清除，中性粒細胞介導清除為主要的清除機制，其血漿半衰期延長至47 h，每個化療周期僅需用藥1次即可有效預防中性粒細胞減少［3-4］。張嘉揚等［5］選擇接受多西他賽方案輔助化療的乳腺癌患者59例，分為預防性應用PEG-rhG-CSF組46例，非預防組13例。結果發現預防組與非預防組相比，預防組在1～3化療周期，患者Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少發生率較低，在1和3化療周期，患者FN發生率較低，提示PEG-rhG-CSF可有效預防多個周期化療患者中性粒細胞減少及FN的發生率。單一瘤種研究探索PEG-rhG-CSF初級預防和次級預防均具有較好的療效和安全性［6-7］，但尚未比較初級預防和次級預防的差別。本研究旨在進一步探索PEG-rhG-CSF在多個周期多瘤種化療后初級預防和次級預防中性粒細胞減少的療效和安全性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

分析2016年5月至2018年12月北京大學腫瘤醫院217例受試者。入選標準：1）年齡≥18歲且≤70歲；2）經病理組織學或細胞學確診的乳腺癌、淋巴瘤、骨腫瘤或婦科腫瘤患者；3）需接受多個周期單純化療的患者；4）滿足下述條件之一：使用的化療方案FN風險≥20%，或10%＜FN風險＜20%且伴有FN高風險因素；或經上1個周期化療后出現Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少事件，并計劃在后續周期使用相同方案。排除標準：1）有難以控制的感染或接受化療前的72 h內接受過系統抗生素治療；2）任何骨髓異常增生及其他造血功能異常者；3）既往3個月內接受過骨髓或造血干細胞移植的患者。本研究獲得北京大學腫瘤醫院倫理委員會的批準（批號：2016YJZ10），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 研究設計 為單中心、開放、單臂臨床研究。符合入組條件的乳腺癌、淋巴瘤、骨腫瘤或婦科腫瘤患者，化療結束后給予PEG-rhG-CSF［石藥集團百克（山東）生物制藥有限公司產品］預防。如患者使用的化療方案FN風險≥20%，或10%＜FN風險＜20%且伴有FN的高風險因素，則在初診后首次化療給予PEG-rhG-CSF預防，即初級預防，如患者在入組前上1個化療周期內發生中性粒細胞減少事件，則在入組后化療周期給予PEGrhG-CSF預防，即次級預防［8］。

1.2.2 給藥方法 化療藥物給藥結束后24～48 h 皮下注射PEG-rhG-CSF，體質量≥45 kg者給予6 mg/次，＜45 kg者給予3 mg/次，每個化療周期注射1次，優先選擇兩側手臂的三角肌下緣。

1.2.3 療效指標 主要療效指標：各化療周期的FN（FN 定義：絕對中性粒細胞計數ANC＜0.5×109/L，或＜1×109/L 且預測在未來的48 h 內降至≤0.5×109/L 且口腔內溫度≥38.3℃或≥38.0℃，＞1 h［8］）發生率。次要療效指標：1）各化療周期的Ⅳ度中性粒細胞減少（ANC≤0.5×109/L）發生率；2）由中性粒細胞減少導致的化療延遲發生率；3）由中性粒細胞減少導致的化療劑量降低發生率。安全性評價包括骨、關節痛的患者發生率、嚴重程度。根據常見不良事件評級標準CTCAE 5.0進行評價。

1.3 統計學分析

采用SPSS 19.0統計學軟件進行分析。對人口學及基線資料進行統計描述，并對初級和次級預防組基線資料進行比較。對主要療效指標FN的發生率統計描述，單因素與多因素Logistic回歸分析FN發生的影響因素，χ2檢驗或Fisher精確檢驗比較兩組療效指標和安全性。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者特征

入組217例患者，包括18例婦科腫瘤（3例子宮內膜癌、15例卵巢癌），50例乳腺癌，30例骨腫瘤和119例淋巴瘤，全部納入全分析數據集（FAS）和安全性分析集（SS）。共完成774個化療周期，全部患者中164例完成2個用藥周期，可評價療效。初級預防組146例，總化療510個周期，平均每例患者使用PEG-rhG-CSF（3.45±2.24）個周期；次級預防組71例，總化療264個周期，平均每例患者使用PEG-rhG-CSF（3.63±1.82）個周期。兩組均以淋巴瘤、乳腺癌居多，初級預防組分別占所有患者的41.1%與28.1%，次級預防組為83.1%與12.7%。患者基本情況見表1。

表1 患者基線特點

2.2 有效性評價

2.2.1 各化療周期的FN 發生率 FN 發生率為5.7%（44/774），其中初級預防組為4.9%（25/510），次級預防組為7.2%（19/264），見表2。單因素和多因素Lo?gistic 回歸分析結果顯示，PEG-rhG-CSF 持續治療周期為FN 發生的影響因素（表3）。比較前3 個化療周期FN 發生率的差別顯示（圖1），初級預防與次級預防的FN 發生率均在治療第2個周期顯著低于第1個周期［初級預防：第1個周期11.6%（17/146）vs.第2個周期4.4%（5/113），P=0.039；次級預防：第1 個周期16.9%（12/71）vs.第2個周期5.6%（4/71），P=0.034］。

表2 不同瘤種FN發生率

表3 患者多個周期化療使用PEG-rhG-CSF預防FN發生的影響因素

2.2.2 各化療周期的Ⅳ度中性粒細胞減少發生率 Ⅳ度中性粒細胞減少發生率為10.3%（80/774），其中初級預防組為6.7%（34/510），次級預防組為17.4%（46/264），初級預防顯著低于次級預防（P＜0.001）。比較前3個化療周期Ⅳ度中性粒細胞減少發生率顯示（圖2），第2個周期均顯著低于第1個周期［初級預防：第1個周期17.1%（25/146）vs.第2個周期5.3%（6/113），P=0.004；次級預防：第1個周期46.5%（33/71）vs.第2個周期11.3%（8/71），P＜0.001］。第1個周期初級預防顯著低于次級預防17.1%（25/146）vs.46.5%（33/71），P＜0.001，第2～3個周期初級預防顯著低于次級預防3.6%（7/196）vs.9.4%（11/117），P=0.030。

圖1 不同治療周期初級預防與次級預防的FN發生率

圖2 不同治療周期初級預防與次級預防的Ⅳ度中性粒細胞減少發生率

2.2.3 化療延遲發生率 整個化療周期中，由中性粒細胞減少導致的化療延遲發生率為1.55%（12/774），其中，初級預防組發生率為0.39%（2/510），次級預防組發生率為3.79%（10/264），初級預防顯著低于次級預防（P=0.001）。

2.2.4 化療劑量降低發生率 整個化療周期中，由中性粒細胞減少導致的化療劑量降低發生率為1.03%（8/774），其中，初級預防組發生率為0.19%（1/510），次級預防組發生率為2.65%（7/264），初級預防顯著低于次級預防（P=0.005）。

2.3 安全性評估

與PEG-rhG-CSF相關的不良反應為骨痛。骨痛以輕度為主，217 例患者中，Ⅰ/Ⅱ度骨痛發生率為3.7%（8/217），Ⅲ/Ⅳ度骨痛發生率為1.8%（4/217），Ⅰ/Ⅱ度骨痛初級預防與次級預防組比較差異均無統計學意義［4.8%（7/146）vs.1.4%（1/71），P=0.278］，Ⅲ/Ⅳ度骨痛初級預防與次級預防組比較差異無統計學意義［1.4%（2/146）vs.2.8%（2/71），P=0.599］。

3 討論

2019年美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）與2017年中國臨床腫瘤學會（CSCO）均制定指南［8-9］，為粒細胞集落刺激因子的合理使用提供了臨床建議。指南均推薦PEG-rhG-CSF用于預防FN：每個化療周期僅需使用1 次，提高患者依從性，有效保障患者安全及化療方案足劑量與療程實施。本研究納入乳腺癌，淋巴瘤，骨腫瘤，婦科腫瘤患者，使用PEG-rhG-CSF持續預防后，FN整體發生率為5.7%，與M?dry等［10］研究結果相似。von Minckwitz 等［11］比較了乳腺癌患者化療第1個周期使用PEG-rhG-CSF 預防與不預防的FN療效差異，發現預防后發生率為3%（39/1 291），而不預防發生率為21%（193/919）；另一項美國數據庫真實世界研究顯示［12］，2007至2010年2 131例接受化療的實體瘤或非霍奇金淋巴瘤患者，FN 的綜合發生率（化療療程）為16.8%（390/2 323）。本研究平均每例患者持續使用3個周期PEG-rhG-CSF，極大降低了在真實世界中可能發生的FN風險。

目前，在中國臨床實踐中PEG-rhG-CSF 主要用于次級預防，而PEG-rhG-CSF 初級預防與次級預防的療效在臨床中尚存爭議。藥物經濟學方面，諸多研究認為PEG-rhG-CSF初級預防比次級預防更具成本-效益［13-14］。治療療效方面，黃慧強等［6］研究認為淋巴瘤患者化療初級預防FN 發生率低于次級預防，江澤飛等［7］研究認為乳腺癌患者第2～4個化療周期初級預防組Ⅳ度中性粒細胞減少的發生率顯著低于次級預防。本研究初級預防組FN發生率為4.9%，次級預防組為7.2%；初級預防組Ⅳ度中性粒細胞減少發生率為6.7%，次級預防組為17.4%，初級預防組顯著低于次級預防。研究認為，首次化療中性粒細胞減少事件［15］和FN 的發生風險最高［10］，而首次化療使用PEG-rhG-CSF可更有效降低Ⅳ度中性粒細胞減少發生［16］。分析其可能原因為后續周期治療常會針對中性粒細胞減少和潛在的感染進行預防措施，如化療劑量減少和治療延遲或預防性使用G-CSF，抗生素［17］。因此，多個周期化療中首次化療給予PEGrhG-CSF可給患者帶來更好的骨髓保護。

本研究分析FN 的影響因素提示，PEG-rhG-CSF持續預防周期為FN發生的可能影響因素，PEG-rhGCSF 持續預防周期越長，FN 的發生率越低。Aarts等［18］研究發現，多個周期化療中，全周期持續使用PEG-rhG-CSF 的患者比僅在前2 個周期持續使用整體FN 發生率低（10%vs.36%），Weycker 等［19］研究發現，在多個周期化療中，持續使用PEG-rhG-CSF的患者比同周期未使用FN 發生率低。說明PEG-rhGCSF 在多周期化療中持續使用可有效防止FN 的發生。本研究結果顯示，化療第2～3 個周期初級預防組的發生率顯著低于次級預防組，說明在多個周期化療所有化療周期初級預防Ⅳ度中性粒細胞減少發生率的降低不僅得益于PEG-rhG-CSF 在化療第1個周期帶來的獲益，更得益于在后續化療周期中持續預防帶來的顯著獲益。

本研究與藥物相關的不良反應主要為骨痛，多為輕中度，發生率較低，與大多數rhG-CSF 造成的骨痛原因相似，主因rhG-CSF刺激骨髓造血在骨髓定量和定性擴張時產生的炎癥反應［20］，而且初級預防與次級預防比較無差別。

綜上所述，PEG-rhG-CSF預防性應用于非髓性惡性腫瘤，可有效減少FN發生率（5.7%）。多個周期化療持續使用PEG-rhG-CSF，初級預防比次級預防可更有效降低所有化療周期Ⅳ度中性粒細胞減少的發生。本研究為單中心、單臂研究，在患者選擇上可能存在偏倚，樣本量較少，初級預防與次級預防的比較結果亟需更大樣本量、隨機對照試驗的進一步驗證。