肝纖維化診斷及治療共識(shí)（2019年）

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)

肝纖維化（hepatic fibrosis）或肝硬化（cirrhosis）在國(guó)際疾病分類(lèi)-11（international classification of diseases，ICD-11）為DB93.0。肝纖維化是指肝臟細(xì)胞外基質(zhì)(即膠原、糖蛋白和蛋白多糖等)的彌漫性過(guò)度沉積與異常分布，是肝臟對(duì)慢性損傷的病理性修復(fù)反應(yīng)，是各種慢性肝病向肝硬化發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵步驟和影響慢性肝病預(yù)后的重要環(huán)節(jié)。肝纖維化進(jìn)一步發(fā)展可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生，形成假小葉結(jié)構(gòu)即肝硬化，臨床上出現(xiàn)肝功能減退和門(mén)靜脈高壓癥表現(xiàn)。肝纖維化組織學(xué)上是可逆的，肝硬化逆轉(zhuǎn)較為困難，但仍有少部分可逆轉(zhuǎn)[1]。

目前，肝活組織檢查（簡(jiǎn)稱(chēng)肝活檢）仍然是肝纖維化診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。盡管一些血清學(xué)診斷模型和瞬時(shí)彈性成像等無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)方法對(duì)肝纖維化有較高的診斷價(jià)值，但仍有待進(jìn)一步完善。肝纖維化治療方面，尚未有公認(rèn)特異有效的化學(xué)藥物和生物制劑。在藥物臨床研究方面，對(duì)于其目標(biāo)人群、適應(yīng)證、療程、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)及替代指標(biāo)等方面尚待完善和統(tǒng)一。因此，肝纖維化的診斷和治療及藥物開(kāi)發(fā)研究等方面仍有不少分歧和爭(zhēng)議，尚缺乏共識(shí)。2002年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝纖維化學(xué)組在曾民德、王泰玲和王寶恩等教授組織下，制定了《肝纖維化診斷及療效評(píng)估共識(shí)》[2]。該共識(shí)對(duì)指導(dǎo)臨床醫(yī)師肝纖維化診治提供了很大的幫助。近年來(lái)，肝纖維化基礎(chǔ)和臨床及其認(rèn)識(shí)方面有不少進(jìn)展，廣大臨床醫(yī)師及相關(guān)人員迫切需要相關(guān)的知識(shí)，以指導(dǎo)臨床診療、科研和學(xué)術(shù)交流，為此我們組織了國(guó)內(nèi)本領(lǐng)域相關(guān)專(zhuān)家，對(duì)相關(guān)資料進(jìn)行整理和分析，形成《肝纖維化診斷及治療共識(shí)》（2019年），以便更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)師進(jìn)行合理的診斷和治療肝纖維化。隨著肝纖維化診斷和治療研究的不斷深入，本共識(shí)將適時(shí)更新。

本共識(shí)采用共識(shí)分級(jí)的評(píng)估、制定和評(píng)價(jià)（GRADE）系統(tǒng)，對(duì)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量和共識(shí)級(jí)別（表1）進(jìn)行評(píng)估[3]。在形成共識(shí)時(shí)，不僅考慮到證據(jù)質(zhì)量，還要權(quán)衡干預(yù)的利弊與負(fù)擔(dān)、患者偏好與價(jià)值觀的可變性，以及資源合理利用、推薦措施的公平性與可實(shí)施性等。

表1 證據(jù)質(zhì)量分級(jí)和推薦強(qiáng)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

一、肝纖維化診斷和評(píng)估

（一）肝活檢組織病理學(xué)

目前，肝活檢組織病理學(xué)檢查仍是肝纖維化診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。由于肝活檢屬于創(chuàng)傷性檢查，少數(shù)病例可能會(huì)發(fā)生并發(fā)癥，如疼痛、出血、感染甚至死亡，不易被患者接受和費(fèi)用較高等缺點(diǎn)，限制了其普遍應(yīng)用。為進(jìn)一步降低肝活檢的風(fēng)險(xiǎn)，建議需嚴(yán)格把握適應(yīng)證和禁忌證，并推薦在影像學(xué)引導(dǎo)下的肝活檢。當(dāng)存在腹水、凝血功能異常或血小板＜60×109/L時(shí)，經(jīng)皮肝活檢的風(fēng)險(xiǎn)較大，此時(shí)可選擇經(jīng)頸靜脈肝活檢。在組織病理學(xué)診斷方面尚存在觀察者內(nèi)和觀察者間的差異。

1.肝活檢組織病理學(xué)檢查的基本要求：病理組織學(xué)檢查是明確診斷、衡量炎癥活動(dòng)度、纖維化程度，以及判定藥物療效的重要依據(jù)。為避免因肝穿刺組織太少給正確診斷帶來(lái)困難，應(yīng)力求用粗針穿刺（最好用16G），標(biāo)本長(zhǎng)度須在1.0 cm以上（1.5～2.5 cm），至少在鏡下包括6個(gè)以上匯管區(qū)。肝穿刺標(biāo)本應(yīng)作連續(xù)切片，常規(guī)作蘇木精-伊紅、網(wǎng)狀纖維和/或Masson三色染色，以準(zhǔn)確判斷肝組織內(nèi)炎癥活動(dòng)度、結(jié)構(gòu)改變及纖維化程度，并根據(jù)需要增加免疫組織化學(xué)染色或病毒的抗原或核酸原位雜交檢測(cè)，以及聚合酶鏈反應(yīng)法（PCR）、酶學(xué)和金屬含量檢測(cè)等，以進(jìn)一步滿足基礎(chǔ)和臨床研究以及評(píng)估藥物治療效果的需要。病理學(xué)醫(yī)師應(yīng)力求對(duì)病變定性準(zhǔn)確，劃分程度恰當(dāng)，并密切與臨床相結(jié)合，保證病理學(xué)診斷的準(zhǔn)確性[4]。

2.肝組織炎癥分級(jí)和纖維化分期：肝組織損害程度以炎癥分級(jí)（grading，G）和纖維化分期 (staging，S)來(lái)表示。分級(jí)是依據(jù)壞死和炎癥的程度，評(píng)估病變的活動(dòng)程度；分期是依據(jù)纖維化程度和肝硬化的形成，表示疾病進(jìn)展情況，與病程有關(guān)，并影響治療及預(yù)后。但任何一個(gè)評(píng)分系統(tǒng)中的數(shù)字都只代表對(duì)某種病變類(lèi)型的半定量評(píng)估，而非絕對(duì)定量，對(duì)界面肝炎、匯管區(qū)炎癥及肝細(xì)胞損傷等不同損傷程度的界定都不是線性相關(guān)。1981年Knodell等[5]最早提出半定量評(píng)分系統(tǒng)診斷慢性肝炎，將分級(jí)和分期的結(jié)果分別進(jìn)行計(jì)分，獲得組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)（histological activity index,HAI）。Knodell評(píng)分系統(tǒng)主要缺點(diǎn)在于將炎癥壞死和纖維化合并，但組織學(xué)上這兩種病變并非平行發(fā)生；且HAI是加權(quán)計(jì)數(shù)，會(huì)導(dǎo)致計(jì)數(shù)不連貫。因此，Knodell評(píng)分系統(tǒng)目前已較少應(yīng)用。目前常用的有Scheuer、METAVIR以及Ishak評(píng)分系統(tǒng)。

Scheuer評(píng)分系統(tǒng)將肝纖維化分為0～4期[6]。該方法也存在缺陷，對(duì)于嚴(yán)格區(qū)別1期（匯管區(qū)擴(kuò)大）和2期（匯管區(qū)周?chē)w維化）部分病例有一定困難。同樣，對(duì)于3期描述“纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂”的具體定義也不明確。

Ishak評(píng)分系統(tǒng)是Knodell評(píng)分系統(tǒng)的改良版，將肝纖維化評(píng)估分為0～6期[7]；是目前國(guó)際上用于前后病例對(duì)照研究評(píng)估肝纖維化變化最敏感和最常用的方法。可區(qū)分1、2期的“短纖維間隔”和3、4期的完全纖維間隔形成，該分期還可以明確分辨匯管區(qū)-中央靜脈橋接纖維和匯管區(qū)-匯管區(qū)橋接纖維，但該系統(tǒng)中定性描述語(yǔ)言如“少數(shù)”和“大多數(shù)”無(wú)明確定義，從而具有一定主觀性。近期國(guó)內(nèi)外學(xué)者為了減少人為的誤差，對(duì)Ishak評(píng)分中的“少數(shù)”和“大多數(shù)”進(jìn)行了量化，并根據(jù)纖維間隔和假小葉的數(shù)目進(jìn)行了分期，“少數(shù)”是指1～3條纖維間隔，超過(guò)3條為“大多數(shù)”。因此，Ishak評(píng)分系統(tǒng)對(duì)肝纖維化分期表述如下：Ⅰ期：無(wú)纖維間隔；Ⅱ期：1條纖維間隔；Ⅲ期：2～3條纖維間隔；Ⅳ期：4條纖維間隔；Ⅴ期：4條或以上纖維間隔+明確1～3個(gè)假小葉；Ⅵ：超過(guò)3個(gè)以上假小葉[7-8]。

METAVIR系統(tǒng)將肝纖維化分為0～4期[9]；該系統(tǒng)未將匯管區(qū)-匯管區(qū)和匯管區(qū)-中央靜脈橋接纖維間隔區(qū)分分類(lèi)，并且對(duì)于“纖維間隔”也未指明是否包括不完全纖維間隔和橋接纖維間隔。一般認(rèn)為，完全橋接纖維化應(yīng)作為明確的病理學(xué)特征，可定義為2期。

上述介紹的多種評(píng)分系統(tǒng)是半定量而非定量的，作為一種數(shù)字概念僅代表某一病理學(xué)模式的分類(lèi)，并非絕對(duì)定量。例如某一特征的評(píng)分為2，并不等同于2個(gè)1之和，或者4的一半，其僅為介于1和3之間的計(jì)數(shù)，故評(píng)分不能用于相互比較或者換算。表2和表3列出4個(gè)評(píng)分系統(tǒng)關(guān)聯(lián)性及優(yōu)缺點(diǎn)并進(jìn)行了比較，這些評(píng)分系統(tǒng)均重視纖維間隔（橋接纖維化）的出現(xiàn)對(duì)病變進(jìn)程的判斷意義[10]。組織學(xué)分期按S0～S4區(qū)分。S0為無(wú)纖維化；S1為輕度纖維化；S2為中度纖維化；S3為進(jìn)展期肝纖維化；S4為肝硬化。目前，臨床病理學(xué)分期診斷中，普遍注重判別有無(wú)顯著纖維化的意義，以S0-1表示無(wú)顯著纖維化，以纖維間隔或橋接纖維化出現(xiàn)，即Scheuer和METAVIR≥S2或Ishak≥S3定義為顯著纖維化（significant fibrosis，SF），Scheuer和METAVIR≥S3或 Ishak≥S4定義為進(jìn)展期肝纖維化（advanced fibrosis，AF）。

表2 四種肝纖維化分期半定量評(píng)分系統(tǒng)及其關(guān)聯(lián)性

表3 各評(píng)分系統(tǒng)的優(yōu)缺點(diǎn)比較

1995年國(guó)內(nèi)學(xué)者以Scheuer評(píng)分系統(tǒng)為基礎(chǔ)修訂了慢性肝炎的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)（表4），并在臨床廣泛應(yīng)用。近期有學(xué)者提出了評(píng)估肝纖維化/肝硬化逆轉(zhuǎn)的病理學(xué)新分類(lèi)，稱(chēng)為P-I-R分類(lèi)，該分類(lèi)對(duì)有纖維間隔（Ishak≥3期）作了進(jìn)一步分析，根據(jù)纖維間隔的所占比例不同，將肝纖維化分為進(jìn)展型（progressive,P）、逆轉(zhuǎn)型 (regressive,R)和不確定型(indeterminate,I)三類(lèi)[11]。并且進(jìn)一步提出了肝纖維化評(píng)價(jià)新標(biāo)準(zhǔn)，即“北京標(biāo)準(zhǔn)”。此標(biāo)準(zhǔn)包含炎癥活動(dòng)度、肝纖維化分期和P-I-R三部分。加入P-I-R評(píng)分后，不僅為評(píng)估肝纖維化動(dòng)態(tài)變化提供了依據(jù)，也有助于評(píng)估治療前后肝纖維化分期無(wú)變化者，使用P-I-R分類(lèi)可細(xì)分出具有纖維化逆轉(zhuǎn)趨勢(shì)的患者，是對(duì)傳統(tǒng)肝纖維化分期標(biāo)準(zhǔn)的有益補(bǔ)充，在組織學(xué)上進(jìn)一步明確了肝纖維化逆轉(zhuǎn)的定義。

3.圖像分析對(duì)肝組織進(jìn)行定量評(píng)估：傳統(tǒng)染色的圖像分析計(jì)算膠原比例區(qū)（collagen proportionate area，CPA）有價(jià)值，設(shè)備簡(jiǎn)單容易推廣。最近發(fā)展起來(lái)的非染色成像技術(shù)，結(jié)合數(shù)字病理學(xué)的自動(dòng)量化系統(tǒng)組織圖像定量技術(shù)能夠?qū)Ω闻K病理學(xué)圖像進(jìn)行自動(dòng)分析，在肝小葉特定部位提取超過(guò)100個(gè)膠原蛋白特征參數(shù)用于肝纖維化量化評(píng)估，為病理學(xué)專(zhuān)家提供精確與客觀的數(shù)據(jù)[12]。非染色組織纖維化成像系統(tǒng)肝組織樣本無(wú)需染色處理，具有精確、客觀、便捷和可重復(fù)性等特點(diǎn)。基于此技術(shù)建立的肝纖維化評(píng)估新方法qFibrosis可用于定量評(píng)估肝纖維化嚴(yán)重程度。qFibrosis是由組織膠原蛋白87個(gè)特征參數(shù)構(gòu)造而成，具有高精確性和可重復(fù)性，可修正由觀察者自身偏差引起的誤差，并且優(yōu)于CPA測(cè)定方法。qFibrosis能夠有效區(qū)分Ishak評(píng)分所確定的S5和S6的差異，可監(jiān)測(cè)非肝硬化到肝硬化的轉(zhuǎn)變現(xiàn)象。該技術(shù)未來(lái)可用于臨床肝纖維化診斷及藥物療效等評(píng)估，有很好的應(yīng)用前景。

表4 慢性肝炎分級(jí)分期標(biāo)準(zhǔn)（1995年，北京）[11]

4.組織病理學(xué)診斷的局限性：肝活檢屬于創(chuàng)傷性檢查，不易被患者接受，約0.3%患者肝穿刺后發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，因此限制了其臨床應(yīng)用。此外，肝纖維化不均勻性分布常導(dǎo)致組織學(xué)評(píng)估錯(cuò)誤[13]；非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis,NASH）的纖維化不均勻性較慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C,CHC）明顯，這與肝臟不同區(qū)域肝實(shí)質(zhì)損傷后愈合的差異有關(guān)。慢性肝病的炎癥活動(dòng)性病理學(xué)分級(jí)診斷準(zhǔn)確性一般都相對(duì)高于纖維化的分期診斷，分級(jí)診斷可僅誤差1級(jí)，而分期（S3和S4）可誤差1～2期。應(yīng)用METAVIR系統(tǒng)評(píng)估肝臟左右葉之間的炎癥和纖維化可發(fā)現(xiàn)炎癥分級(jí)至少差異1級(jí)者為24%，而纖維化分期至少差異1期者為33%[13]。傳統(tǒng)的合適肝活檢標(biāo)本指長(zhǎng)度1.5 cm并含4～5個(gè)匯管區(qū)，近來(lái)普遍不能接受此標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)用半定量系統(tǒng)評(píng)估肝纖維化的標(biāo)本長(zhǎng)度應(yīng)≥2.0～2.5 cm，寬度＞1.2～1.4 mm，含 11～15 個(gè)匯管區(qū)。METAVIR系統(tǒng)標(biāo)本長(zhǎng)度至少2.5 cm；Ishak系統(tǒng)標(biāo)本長(zhǎng)度至少2.0 cm，寬度1.4 mm，含至少11個(gè)匯管區(qū)[13]。肝活檢獲取的2.0 cm肝組織僅是整個(gè)肝臟的5萬(wàn)分之一，標(biāo)本太小可出現(xiàn)纖維化分期低估、肝硬化的漏診可達(dá)15%～30%[14]。標(biāo)本長(zhǎng)度不夠和標(biāo)本破碎造成的標(biāo)本錯(cuò)誤是病理學(xué)診斷失敗的常見(jiàn)原因，由其引起的分級(jí)和分期假陰性分別占10.1%和4.5%，主要與標(biāo)本太小有關(guān)；而纖維化分期的假陽(yáng)性發(fā)生率3.5%，則主要與標(biāo)本破碎有關(guān)[15]。組織學(xué)分析活檢標(biāo)本需要經(jīng)驗(yàn)和技能，但仍然存在主觀傾向，易在觀察者內(nèi)和觀察者間產(chǎn)生差異。肝臟病理學(xué)家對(duì)纖維化分期診斷在觀察者內(nèi)的一致性為60%～90%；在觀察者間的一致性為70%～90%[4]。

推薦意見(jiàn)1 肝組織病理學(xué)檢查是肝纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)（A1）。肝組織標(biāo)本長(zhǎng)度須1.0 cm以上(1.5～2.5 cm)，至少在鏡下包括6個(gè)以上匯管區(qū)（B1）。

推薦意見(jiàn)2 臨床上肝組織炎癥和纖維化病理學(xué)診斷采用Scheuer評(píng)分系統(tǒng)，藥物治療前后肝纖維化療效評(píng)估應(yīng)采用Ishak評(píng)分系統(tǒng)（B1）。必要時(shí)應(yīng)用圖像分析對(duì)肝組織進(jìn)行纖維化定量評(píng)估(B2)。

(二)肝靜脈壓力梯度 (hepatic venous pressure gradient，HVPG)

HVPG是肝靜脈楔壓和肝靜脈自由壓之間的差值，反映了門(mén)靜脈與腔靜脈之間的壓力差；對(duì)于竇性原因?qū)е碌拈T(mén)靜脈高壓，HVPG可以間接反映門(mén)靜脈壓力。HVPG≥10 mmHg是診斷臨床顯著性門(mén)靜脈高壓（clinically significant portal hypertension,CSPH）的金標(biāo)準(zhǔn)，提示肝硬化代償期患者發(fā)生靜脈曲張、失代償事件（靜脈曲張出血、腹水、肝性腦病等）和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)升高。HVPG≥12 mmHg是發(fā)生靜脈曲張出血的高危因素。HVPG≥16 mmHg提示肝硬化門(mén)靜脈高壓患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)升高。HVPG≥20 mmHg提示肝硬化急性靜脈曲張出血患者的止血治療失敗率和死亡風(fēng)險(xiǎn)升高。因此，基于HVPG指導(dǎo)的肝硬化危險(xiǎn)分層和個(gè)體化治療是目前該領(lǐng)域的前沿?zé)狳c(diǎn)[16]。此外，HVPG能夠反映肝臟整體結(jié)構(gòu)和功能的改變，避免了肝活檢的取樣誤差，可作為肝活檢的有效補(bǔ)充[17]。研究結(jié)果表明，HVPG和肝纖維化分期顯著相關(guān)。隨著肝纖維化程度愈重，慢性肝病患者的HVPG值愈高，CSPH及肝硬化失代償事件發(fā)生率也愈高。然而，HVPG對(duì)操作技術(shù)水平有一定要求，且屬于創(chuàng)傷性檢查，竇前性等不同部位性質(zhì)病變對(duì)其值測(cè)定有影響，因此，應(yīng)加強(qiáng)HVPG標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)，以及無(wú)創(chuàng)替代技術(shù)的研發(fā)和轉(zhuǎn)化應(yīng)用價(jià)值[18]。

推薦意見(jiàn)3 HVPG與進(jìn)展期肝纖維化程度相關(guān)，是肝硬化門(mén)靜脈高壓診斷和危險(xiǎn)分層的金標(biāo)準(zhǔn)，其標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)及無(wú)創(chuàng)替代技術(shù)在肝硬化治療目標(biāo)評(píng)估中具有重要價(jià)值（B1）。

(三)血液生物化學(xué)指標(biāo)

目前，尚缺乏血清特異性肝纖維化診斷指標(biāo)[19-20]；依單一血液指標(biāo)對(duì)肝纖維化評(píng)估作用有限，聯(lián)合檢測(cè)和評(píng)估可提高診斷價(jià)值。目前已對(duì)數(shù)個(gè)以血液學(xué)檢查結(jié)果為參數(shù)的肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷模型進(jìn)行了評(píng)價(jià)，部分模型診斷價(jià)值較高（表5），無(wú)創(chuàng)診斷模型只能在一定程度上替代肝活檢，可減少約30%～40%的肝活檢需要。需要注意的是這些診斷模型大多來(lái)自慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）和CHC，且只對(duì)無(wú)纖維化或有極重度纖維化的患者有價(jià)值，對(duì)中間程度肝纖維化和其他原因所致的肝纖維化分期的預(yù)測(cè)價(jià)值尚不盡人意[21]。目前，較簡(jiǎn)單且有臨床應(yīng)用價(jià)值的主要有APRI[APRI=AST×100/血小板]和FIB-4[FIB-4=(年齡×AST)/(血小板×ALT1/2)][22-23]。APRI指數(shù)的構(gòu)建源于CHC患者，成人APRI≥2預(yù)示發(fā)生肝硬化，APRI＜1用于排除肝硬化，近年的研究結(jié)果顯示該指數(shù)對(duì)CHB診斷價(jià)值并不高。FIB-4可用于CHB患者，≥3.25用于診斷METAVIR≥F3，F(xiàn)IB-4＜1.45用于排除METAVIR≥F3的診斷效能較高。

表5 血清標(biāo)志物診斷價(jià)值

推薦意見(jiàn)4 目前尚缺乏準(zhǔn)確性高的肝纖維化血液學(xué)診斷指標(biāo)，F(xiàn)IB-4和APRI等對(duì)診斷有一定的幫助，可減少約30%～40%的肝活檢需要（B2）。

（四）影像學(xué)評(píng)估

影像學(xué)診斷因無(wú)創(chuàng)、重復(fù)性高等優(yōu)勢(shì)，逐漸用于評(píng)估肝纖維化程度。常規(guī)超聲、CT、MRI對(duì)于早期肝纖維化常無(wú)特征性發(fā)現(xiàn)，因此，對(duì)肝纖維化的早期診斷意義不大。瞬時(shí)彈性成像和磁共振彈性成像已成為目前無(wú)創(chuàng)性診斷和評(píng)估肝纖維化較有前景的方法[32]。聲脈沖輻射力（acoustic radiation force impulse，ARFI）彈性成像和二維剪切波彈性成像 (twodimensional shear wave elastography，2D-SWE)尚在臨床研究階段。

2.CT和磁共振成像：常規(guī)CT/磁共振成像檢查包括平掃和增強(qiáng)掃描，可觀察肝臟的形態(tài)學(xué)改變，但難以對(duì)早期肝纖維化進(jìn)行定量評(píng)估，對(duì)肝硬化和肝占位有較大的價(jià)值[34]。

推薦意見(jiàn)5 常規(guī)超聲、CT、磁共振成像在早期肝纖維化無(wú)特征性發(fā)現(xiàn)，對(duì)肝纖維化早期診斷意義不大，但有助于診斷肝硬化和發(fā)現(xiàn)肝占位（C2）。

3.彈性成像：

（1）瞬時(shí)彈性成像（transient elastography，TE）：TE 是一種較新的無(wú)創(chuàng)性診斷肝纖維化技術(shù)，通過(guò)測(cè)定肝臟的彈性評(píng)估肝纖維化程度，目前已臨床應(yīng)用的是FibroScan和FibroTouch。基本原理為利用特殊探頭震動(dòng)產(chǎn)生一個(gè)瞬時(shí)低頻脈沖激勵(lì)，使肝組織產(chǎn)生瞬間位移和剪切波，跟蹤并采集剪切波可獲得組織彈性模量，通過(guò)肝臟硬度測(cè)定 (liver stiffness measurement，LSM)評(píng)估肝纖維化程度。剪切波速度越大，LSM值越高，檢測(cè)區(qū)內(nèi)肝組織越硬。TE檢查需嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)程序?qū)嵤颊呷⊙雠P位，右手放在頭后，右上肢充分外展，暴露肝右葉區(qū)的肋間隙。通常取劍突水平線、右腋中線及肋骨下緣所包圍的區(qū)域?yàn)闄z測(cè)區(qū)域。探頭垂直緊貼于皮膚，于肋間隙選定測(cè)量位置。操作者應(yīng)接受規(guī)范培訓(xùn)并嚴(yán)格遵守操作規(guī)程，操作經(jīng)驗(yàn)最好在500次以上；操作人員不宜頻繁更換。有效檢測(cè)需滿足以下條件：同一檢測(cè)點(diǎn)至少成功檢測(cè)10次，檢測(cè)值四分位數(shù)差距與中位數(shù)比值＜0.3。肝臟炎癥和膽紅素水平可影響LSM值。因此，患者應(yīng)在血清膽紅素51 mol/L情況下，空腹或餐后3h接受檢測(cè)，過(guò)量飲酒者應(yīng)戒酒1周后接受檢測(cè)；診斷界值選擇需參照病因及血清ALT水平，并排除右心衰竭可能[35-37]。

在膽紅素正常、ALT＜5×正常值上限（ULN）的CHB患者中，TE診斷肝硬化的受試者工作特征曲線下面積(area under receiver operation characteristic，AUROC)為 0.90～0.94；確定診斷建議界值13.1～21.3 kPa，特異度0.93～0.97、陽(yáng)性似然比（positive likelihood ratio,PLR）8～19；排除診斷建議界值 8.4～11.6 kPa，靈敏度 0.90～0.98、陰性似然比(negative likelihood ratio,NLR)0.02～0.12[37-38]。診斷進(jìn)展期肝纖維化 (S3)的AUROC 為 0.87～0.94，確定診斷建議界值 10.0～12.4 kPa，特異度 0.92～0.98、PLR 10.5～25.5；排除診斷建議界值 5.8～8.1 kPa，靈敏度 0.86～0.96、NLR 0.07～0.16。診斷顯著肝纖維化的AUROC 為 0.82～0.86，確定診斷建議界值 9.0～9.8 kPa，特異度 0.95～0.97，PLR 6.4～17.3[39]。在 ALT 正常患者中，TE 診斷CHB肝硬化的AUROC為0.96；確定診斷建議界值12.0 kPa，診斷特異度0.95、PLR 12.9；排除診斷建議界值9.0 kPa，診斷靈敏度1.0、NLR 0；診斷進(jìn)展期肝纖維化AUROC為0.90，確定診斷建議界值9.0 kPa，診斷特異度1.0；排除診斷建議界值6.0 kPa，診斷靈敏度0.93、NLR 0.15。基于CHB患者LSM檢測(cè)受炎癥等因素影響，懷疑LSM假性升高患者可考慮非同日再次檢測(cè)確認(rèn)。核苷酸類(lèi)似物抗乙型肝炎病毒（HBV）治療78周后，LSM數(shù)值的下降提示肝臟炎癥程度明顯改善[40-41]。

推薦意見(jiàn)6 在CHB患者中，膽紅素正常、ALT＜5×ULN的CHB患者LSM≥17.0 kPa時(shí)考慮肝硬化，LSM≥12.4 kPa(1×ULN＜ALT＜2×ULN 時(shí) 10.6 kPa) 考慮進(jìn)展期肝纖維化；LSM＜10.6kPa排除肝硬化可能；LSM≥9.4 kPa考慮顯著肝纖維化；LSM＜7.4 kPa排除進(jìn)展期肝纖維化；LSM在7.4～9.4 kPa的患者如無(wú)法確定臨床決策，考慮肝活檢；膽紅素異常患者應(yīng)進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估 (A1)。膽紅素、ALT正常的CHB患者LSM≥12.0 kPa考慮肝硬化，LSM≥9.0 kPa考慮進(jìn)展期肝纖維化，LSM＜9.0 kPa排除肝硬化，LSM＜6.0 kPa排除進(jìn)展期肝纖維化，LSM在6.0～9.0 kPa者如無(wú)法決定臨床決策，考慮肝活檢(B1)。

TE診斷CHC患者肝硬化的AUROC為 0.90～0.97，確定診斷建議界值 12.5～14.6 kPa,特異度 0.85～0.95、PLR5.1～16.6；排除診斷建議界值 9.3～14.6kPa，靈敏度 0.72～0.94、NLR 0.07～0.31[42-43]。診斷進(jìn)展期肝纖維化的 AUROC 為 0.83～0.95，確定診斷建議界值 8.6～9.6 kPa,特異度 0.80～0.97、PLR3.6～21.5，不同研究建議界值證據(jù)強(qiáng)度缺乏一致性；排除診斷建議界值 7.3～8.6 kPa，對(duì)應(yīng)靈敏度 0.94～0.80、NLR 0.07～0.2。診斷顯著肝纖維化的AUROC為0.73～0.86，建議確定診斷界值6.8～8.8kPa，特異度 0.75～0.91，PLR2.3～6.8，缺乏足夠證據(jù)強(qiáng)度確定診斷，合理診斷界值應(yīng)高于9.0kPa。

根據(jù)職業(yè)教育分專(zhuān)業(yè)進(jìn)行教學(xué)的特殊性以及學(xué)生層次不一、學(xué)習(xí)風(fēng)格各異的特點(diǎn)，職中語(yǔ)文教學(xué)要徹底沖破傳統(tǒng)觀念的束縛，充分尊重學(xué)生的需要，遵循市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)規(guī)律，體現(xiàn)語(yǔ)文教學(xué)的專(zhuān)業(yè)性色彩。

推薦意見(jiàn)7 CHC患者LSM?14.6 kPa考慮肝硬化，LSM＜10.0 kPa可排除肝硬化；LSM＜7.3 kPa排除進(jìn)展期肝纖維化，目前缺乏進(jìn)展期肝纖維化、顯著肝纖維化的可靠診斷界值（A1）。

五項(xiàng)較大樣本研究涉及TE診斷成人非酒精性脂肪性肝病患者肝纖維化。Cassinotto等[44]納入了肝穿刺活組織長(zhǎng)度僅10～15 mm的受試者，可能存在肝纖維化低估、肝硬化漏診而導(dǎo)致界值陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、PLR降低；Siddiqui等[45]報(bào)道肝活檢與TE非同步進(jìn)行，時(shí)間差長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月，結(jié)果顯示TE可較好地鑒別進(jìn)展期和早期肝纖維化。成人非酒精性脂肪性肝病中，LSM≥15.0 kPa考慮肝硬化，LSM≥11.0 kPa考慮進(jìn)展期肝纖維化，LSM＜10.0 kPa考慮排除肝硬化，LSM＜8.0 kPa考慮排除進(jìn)展期纖維化；LSM處于8.0～11.0 kPa的患者需接受肝活檢明確肝纖維化狀態(tài)。涉及TE診斷酒精性肝病肝纖維化的研究均包含肝穿刺活組織長(zhǎng)度10～15 mm病例。LSM 19.7 kPa診斷肝硬化的特異度90%、PLR 9.7[46]。酒精性肝病患者LSM≥20.0 kPa考慮肝硬化，LSM＜12.5KPa排除肝硬化，LSM＜9.5 kPa排除進(jìn)展期肝纖維化。自身免疫性肝炎肝纖維化無(wú)創(chuàng)性診斷Meta分析中，LSM 16.0～19.0 kPa診斷肝硬化的PLR為5.1～92.3，中位數(shù)12.4 kPa排除診斷的NLR為0.14；LSM中位數(shù)10.7 kPa診斷進(jìn)展期肝纖維化的PLR為7.7，中位數(shù)8.5 kPa排除診斷的NLR為0.24；LSM 在9.0～110.1 kPa診斷顯著肝纖維化的PLR為14.6。建議自身免疫性肝炎肝纖維化診斷界值可參照ALT＜2ULN的CHB的標(biāo)準(zhǔn)，目前，對(duì)于原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）尚缺乏可靠診斷界值[47]。

推薦意見(jiàn)8 成人非酒精性脂肪性肝病中，LSM≥15.0 kPa考慮肝硬化，LSM≥11.0 kPa考慮進(jìn)展期肝纖維化，LSM＜10.0 kPa考慮排除肝硬化，LSM＜8.0 kPa考慮排除進(jìn)展期纖維化;LSM處于8.0～11.0 kPa的患者需接受肝活檢以明確肝纖維化狀態(tài)(B2)。酒精性肝病患者LSM≥20.0 kPa考慮肝硬化，LSM＜12.5 KPa排除肝硬化,LSM＜9.5 kPa排除進(jìn)展期肝纖維化（C2）。自身免疫性肝炎肝纖維化診斷界值參照ALT＜2?ULN的CHB的標(biāo)準(zhǔn)；目前對(duì)于PBC尚缺乏可靠診斷界值（C2）。

（2）磁共振彈性成像 (magnetic resonance elastography,MRE)：MRE是在MR技術(shù)基礎(chǔ)上再加入應(yīng)變聲波 (波長(zhǎng))檢測(cè)系統(tǒng)，從而將組織彈性程度和MR圖像相結(jié)合的一門(mén)新的成像技術(shù)，也是近年來(lái)肝纖維化無(wú)創(chuàng)性診斷技術(shù)的研究熱點(diǎn)。目前已有研究結(jié)果表明，MRE評(píng)估肝纖維化具有很高的可信度。Singh等[48]收集12項(xiàng)研究、對(duì)697例慢性肝炎患者進(jìn)行meta分析，顯示MRE診斷纖維化≥S1、≥S2、≥S3和S4期的 AUROC 分別為 0.84 (0.76～0.92)、0.88 (0.84～0.91)、0.93(0.90～0.95)和0.92(0.90～0.94)，診斷準(zhǔn)確性不受患者年齡、性別、肥胖和肝臟炎癥活動(dòng)程度的影響。

與TE技術(shù)相比，MRE有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)[49]：首先它不受采集聲窗和檢查路徑的限制，可掃描整個(gè)肝臟，對(duì)其進(jìn)行全面評(píng)估，避免了抽樣誤差；其次實(shí)施MRE時(shí)還可添加其他MRI技術(shù)對(duì)腹部臟器進(jìn)行全方位、一站式檢查；再次MRE相對(duì)不受患者腹水和肥胖等因素的影響，對(duì)操作者依賴(lài)性也較低。但MRE的實(shí)施需要配備額外的硬件，檢查相對(duì)耗時(shí)，檢查費(fèi)用也較超聲高和尚未有統(tǒng)一的不同病因肝纖維化MRE的肝彈性值等，限制了MRE的普及與臨床應(yīng)用。

推薦意見(jiàn)9 MRE是目前對(duì)肝纖維化分期診斷效能較高的無(wú)創(chuàng)性評(píng)估方法，其總體診斷效能優(yōu)于TE（B1），但尚未建立統(tǒng)一的不同病因肝纖維化MRE肝彈性值。

二、肝纖維化治療

目前，臨床上尚無(wú)特異有效的抗肝纖維化治療方法，主要通過(guò)治療引起肝損傷的基礎(chǔ)疾病來(lái)緩解肝損傷和炎癥，并對(duì)肝纖維化進(jìn)行防治。

（一）治療目標(biāo)

肝纖維化治療旨在阻止或逆轉(zhuǎn)肝纖維化，改善患者的肝臟功能與結(jié)構(gòu)，延緩肝硬化及其失代償期的發(fā)生，改善患者生活質(zhì)量與延長(zhǎng)其生存期[50-51]。

(二)治療方法

肝纖維化治療包括肝纖維化病因治療和抗肝纖維化治療兩個(gè)方面。

1.病因治療：肝纖維化治療目前最重要的是病因治療。有效抑制和清除慢性肝炎病毒（HBV和HCV）、藥物根除血吸蟲(chóng)感染、解除膽汁淤積或治療相關(guān)的病因、非酒精性脂肪性肝病患者控制體質(zhì)量及改善相關(guān)的代謝紊亂、酒精性肝病患者戒酒、血色病患者進(jìn)行放血治療、自身免疫性肝病患者應(yīng)用激素和免疫抑制劑治療等，均可減輕肝臟持續(xù)損傷，從而促進(jìn)纖維化肝組織的修復(fù)。

臨床上關(guān)于肝硬化患者病變消退的報(bào)道越來(lái)越多，近期臨床研究的證據(jù)支持肝硬化可以逆轉(zhuǎn)的結(jié)果令人鼓舞[52]。Marcellin等[53]的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究結(jié)果顯示，替諾福韋酯治療CHB患者，能夠?qū)崿F(xiàn)肝纖維化和肝硬化的逆轉(zhuǎn)，經(jīng)過(guò)5年的替諾福韋酯治療后，將近四分之三在基線水平肝硬化的HBV感染患者不再出現(xiàn)肝硬化。該研究樣本量相對(duì)較小、缺乏對(duì)照、且第二次肝活檢的患者較少。有不少報(bào)道提示，一些患者雖有較好的病毒學(xué)應(yīng)答但仍有肝纖維化的存在或進(jìn)展，相關(guān)研究尚需進(jìn)一步加強(qiáng)。單純抗病毒治療不能完全解決病毒性肝炎肝纖維化的問(wèn)題。

盡管有效的病因治療可以減緩甚至逆轉(zhuǎn)部分肝纖維化，但僅少部分患者肝硬化可逆轉(zhuǎn)。某些肝病目前缺乏病因治療方法，如自身免疫性肝炎和PBC等自身免疫性肝病無(wú)法消除病因，某些遺傳代謝性肝病也不能對(duì)因治療。故病因治療并不能完全治療肝纖維化，也未改善肝纖維化患者結(jié)局，因此，需要有效的抗肝纖維化治療[54]。

推薦意見(jiàn)10 治療肝纖維化的病因是肝纖維化治療的基礎(chǔ)，肝纖維化/部分肝硬化患者經(jīng)病因治療后肝纖維化可以逆轉(zhuǎn)（A1）。

2.抗肝纖維化治療：肝纖維化是肝組織抗損傷的修復(fù)過(guò)程，早期對(duì)肝組織的損傷修復(fù)有重要的防御作用。因此，在肝纖維化發(fā)生的早期階段，此時(shí)以病因治療及抗炎保肝治療為主，進(jìn)展期和顯著肝纖維化期以及肝硬化期時(shí)需要進(jìn)行抗肝纖維化治療。慢性炎癥反應(yīng)是纖維化形成的前提及進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)力，抑制肝臟炎癥、肝細(xì)胞保護(hù)和抗氧化是抗肝纖維化的重要措施[55-56]。甘草酸類(lèi)制劑衍生于甘草的主要活性成分甘草酸和甘草甜素，目前，甘草酸類(lèi)制劑發(fā)展到了第四代，代表藥物為異甘草酸鎂注射液和甘草酸二銨腸溶膠囊。甘草酸類(lèi)制劑具有類(lèi)似糖皮質(zhì)激素的非特異性抗炎作用，而無(wú)抑制免疫功能的不良反應(yīng)，可改善肝臟生物化學(xué)指標(biāo)、肝組織炎癥和纖維化[57]。水飛薊素是提取自水飛薊的黃酮類(lèi)物質(zhì)，在肝臟中具有抗炎和抗纖維化的作用[58]。糖皮質(zhì)激素可以抑制炎癥及免疫反應(yīng)，多年來(lái)用于治療自身免疫性肝炎。熊去氧膽酸具有抗炎、促進(jìn)膽汁分泌和抗凋亡的作用，是治療PBC的主要藥物，可以改善肝組織纖維化[59]。奧貝膽酸也有利膽和肝細(xì)胞保護(hù)作用，增加胰島素敏感性，調(diào)節(jié)脂肪代謝，發(fā)揮抗炎和抗肝纖維化作用。在NASH臨床試驗(yàn)中，奧貝膽酸可明顯減輕NASH肝纖維化[60]。多烯磷脂酰膽堿具有抗氧化和抗纖維化雙重作用，因酒精性肝病常與氧化應(yīng)激有關(guān)，氧化應(yīng)激可以導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化、細(xì)胞損傷、炎癥反應(yīng)和纖維化，故多烯磷脂酰膽堿在酒精性肝病的治療中備受關(guān)注[61]。這些藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示有較好的抗肝纖維化作用，但人體研究數(shù)據(jù)還有限，需待進(jìn)一步深入研究[54]。

推薦意見(jiàn)11 目前，尚無(wú)有效和公認(rèn)的抗肝纖維化化學(xué)藥物或生物制劑，肝細(xì)胞保護(hù)、抗炎、抗氧化及利膽類(lèi)藥可能有一定的治療作用（C2）。

國(guó)內(nèi)已有一些中成藥顯示有一定的抗肝纖維化作用，并用于臨床治療。一些研究結(jié)果顯示可改善肝組織病理學(xué)、減少肝硬化靜脈曲張出血發(fā)生率等。臨床上廣泛使用的主要有扶正化瘀膠囊（片）[62]、安絡(luò)化纖丸[63]、復(fù)方鱉甲軟肝片[64]等。但尚需進(jìn)一步加強(qiáng)中藥產(chǎn)品質(zhì)量控制，開(kāi)展更多多中心規(guī)范臨床研究，尤其是“頭對(duì)頭”比較研究臨床結(jié)局，如肝纖維化進(jìn)展、逆轉(zhuǎn)、肝硬化失代償發(fā)生和死亡等，以進(jìn)一步證實(shí)其確切療效、安全性與作用特點(diǎn)。

推薦意見(jiàn)12 中醫(yī)中藥在抗肝纖維化治療方面有其獨(dú)特的功效，加強(qiáng)中藥質(zhì)量控制并開(kāi)展多中心大型臨床研究，有助于進(jìn)一步確認(rèn)其療效和安全性（C2）。

正在研究開(kāi)發(fā)的抗肝纖維化治療的靶點(diǎn)和試驗(yàn)藥物很多，主要的有抵抗腎素-血管緊張素系統(tǒng)的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑（如厄貝沙坦和洛沙坦）、趨化因子受體CCR2及CCR5雙重拮抗劑 （Cenicriviroc)、小分子泛半胱天冬酶抑制劑（Emricasan）、凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1抑制劑（Selonsertib)、瘦素的天然反向調(diào)節(jié)劑脂聯(lián)素、PPAR-γ核受體的合成配體噻唑烷二酮類(lèi)、胰高糖素樣肽-1類(lèi)似物L(fēng)iraglutide、抑制TGF-β1及可溶性受體拮抗劑或蛋白酶（如羥尼酮）、脯氨酰羥化酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1抗體、松弛素（Serelaxin)、內(nèi)皮素-1拮抗劑或受體拮抗劑、賴(lài)氨酰氧化酶樣蛋白2(LOXL2)抗體（GS-6624)、肝細(xì)胞保護(hù)劑肝細(xì)胞核因子1α和4α等[54,65]。這些藥物尚在臨床前和臨床試驗(yàn)階段，期待著有好的療效和安全性[53,65]。

三、肝纖維化治療藥物臨床開(kāi)發(fā)應(yīng)用

目前，抗肝纖維化藥物開(kāi)發(fā)仍面臨很大的挑戰(zhàn)，主要是由于肝纖維化的形成過(guò)程和機(jī)制復(fù)雜，影響因素眾多，且個(gè)體之間存在較大差異，因此，迄今尚無(wú)有效的化學(xué)藥物和生物制劑用于臨床治療。目前，臨床試驗(yàn)存在的主要問(wèn)題有：慢性肝病肝纖維化一般病程較長(zhǎng)，臨床試驗(yàn)不易將生存獲益或臨床失代償事件發(fā)生減少作為臨床終點(diǎn)；發(fā)現(xiàn)新的藥物需要時(shí)間長(zhǎng)（8.5～14.0年）和大量經(jīng)濟(jì)投入；現(xiàn)在的抗纖維化藥物試驗(yàn)仍需要肝活檢判斷療效，亟需理想的生物標(biāo)志物和影像學(xué)檢測(cè)技術(shù)以縮短試驗(yàn)間期和無(wú)創(chuàng)性評(píng)估等[66-67]。

1.抗肝纖維化藥物臨床試驗(yàn)患者的選擇：確定抗纖維化治療候選者入選標(biāo)準(zhǔn)是一個(gè)復(fù)雜的問(wèn)題，由于NASH目前沒(méi)有有效的病因治療藥物，目前正在進(jìn)行或計(jì)劃進(jìn)行的大多數(shù)臨床試驗(yàn)都是針對(duì)NASH。選擇哪些患者參加臨床試驗(yàn)，將主要由候選藥物的作用機(jī)制決定。例如，在肝硬化形成之前，抗炎藥在肝纖維化形成中間階段可能有效，而促進(jìn)基質(zhì)降解的藥物在更晚期的纖維化中可能有效。患者分層也將基于肝纖維化進(jìn)展速率和風(fēng)險(xiǎn)、肝纖維化分期和/或纖維化含量，以及需要考慮患者的年齡、病因、性別、乙醇攝入量、代謝綜合征等因素。所以選擇顯著纖維化、進(jìn)展期肝纖維化或早期肝硬化（Ishak 3～5期）患者，可能會(huì)易于觀察到藥物的療效。

2.關(guān)于基礎(chǔ)治療及合并用藥：在治療肝纖維化新藥臨床研究中，要充分考慮到病因治療對(duì)于抑制甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程的重要性，應(yīng)以治療原發(fā)病或去除致病因素為基礎(chǔ)，并根據(jù)目前肝纖維化及其原發(fā)病規(guī)范的、公認(rèn)的治療原則，制定合理的治療方案。針對(duì)病因的治療應(yīng)科學(xué)、規(guī)范。同時(shí)，應(yīng)充分考慮到基礎(chǔ)治療中不同藥物或給藥方法對(duì)于疾病可能帶來(lái)的不同影響。因此，在相關(guān)新藥的研究中，對(duì)于目標(biāo)人群、藥物、劑量以及無(wú)法耐受或產(chǎn)生耐藥后的后續(xù)治療方案等均應(yīng)有明確、合理的限定，做到固定、統(tǒng)一治療方案和治療流程，以盡量消除對(duì)于藥物療效分析評(píng)價(jià)的可能干擾和不利因素。研究結(jié)束后，也應(yīng)充分評(píng)估患者基礎(chǔ)治療對(duì)于療效分析的影響。一般認(rèn)為目前應(yīng)用的抗炎保肝藥物如甘草酸類(lèi)和水飛薊素類(lèi)等藥物具有一定的抗肝纖維化作用。新藥的臨床研究中，對(duì)于是否可以合并使用這類(lèi)藥物以及用藥的時(shí)長(zhǎng)應(yīng)有明確、統(tǒng)一的規(guī)定，并應(yīng)充分考慮到合并使用上述藥物對(duì)于新藥療效評(píng)價(jià)可能的混雜影響。同時(shí)應(yīng)詳細(xì)記錄所有伴隨用藥的通用名、單次服用劑量和單位、服藥頻率和給藥途徑、開(kāi)始和結(jié)束日期及給藥原因等。

推薦意見(jiàn)13 以治療原發(fā)病或去除致病因素為基礎(chǔ)，應(yīng)選擇顯著肝纖維化、進(jìn)展期肝纖維化或早期肝硬化（Ishak 3～5期）患者觀察藥物的療效（B1）。

3.對(duì)照組設(shè)置及對(duì)照藥物選擇：因目前尚無(wú)公認(rèn)有效的肝纖維化治療化學(xué)藥物和生物制劑，無(wú)“陽(yáng)性藥物”對(duì)照，因此，臨床研究可設(shè)立安慰劑對(duì)照。

4.療程：肝纖維化發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)緩慢的過(guò)程，其逆轉(zhuǎn)也同樣需要較長(zhǎng)時(shí)間，因此，抗肝纖維化藥物治療給藥周期及觀察療程應(yīng)不少于12個(gè)月，或者更長(zhǎng)的時(shí)間[66-67]。

推薦意見(jiàn)14 抗肝纖維化療程不少于12個(gè)月，或者更長(zhǎng)的時(shí)間，最好設(shè)立安慰劑對(duì)照（B1）。

5.主要指標(biāo)、次要指標(biāo)及相關(guān)要求：療效確證性試驗(yàn)中，應(yīng)以肝組織病理學(xué)改變作為主要指標(biāo)進(jìn)行療效研究和評(píng)價(jià)。次要指標(biāo)可考慮以治療原發(fā)病或去除致病因素為基礎(chǔ)，采用肝纖維化血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)及超聲、CT、MRI、TE等檢查。進(jìn)行肝組織病理學(xué)研究的病例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，臨床研究總病例數(shù)還應(yīng)符合相應(yīng)的法規(guī)要求。

6.療效評(píng)估：肝纖維化藥物療效評(píng)估最主要和重要的方法是肝活檢觀察組織病理學(xué)變化。主要療效評(píng)估可采用肝纖維化組織病理學(xué)半定量方法，建議采用國(guó)際公認(rèn)的Ishak肝纖維化評(píng)分系統(tǒng)。治療后肝纖維化分期下降1期及以上為逆轉(zhuǎn)，增加1期及以上為進(jìn)展，纖維化無(wú)變化且炎癥分級(jí)不增加為穩(wěn)定。同時(shí)評(píng)估肝臟病理學(xué)炎癥分級(jí)、瞬時(shí)彈性值及相關(guān)的血清生物化學(xué)指標(biāo)等變化。近來(lái)有用肝纖維化組織病理學(xué)非染色圖像定量評(píng)估的方法，顯示有很好的應(yīng)用前景[68]。

推薦意見(jiàn)15 肝纖維化藥物療效評(píng)估以肝組織病理學(xué)為主要指標(biāo)，采用Ishak評(píng)分系統(tǒng)，治療后肝纖維化分期下降1期及以上為逆轉(zhuǎn)，肝纖維化增加1期及以上為進(jìn)展，肝纖維化無(wú)變化且炎癥分級(jí)不增加為穩(wěn)定。抗肝纖維化治療藥物有效率可定義為逆轉(zhuǎn)和穩(wěn)定的比例（B1）。

7.不良反應(yīng)觀察：對(duì)接受了受試藥物的所有受試者都要進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。停服受試藥物、發(fā)生不良事件、伴隨用藥以及實(shí)驗(yàn)室檢查的數(shù)據(jù)都要列出并加以總結(jié)。注意區(qū)別不良事件的嚴(yán)重程度和強(qiáng)度，研究者應(yīng)對(duì)不良事件和研究藥物以及合并藥之間可能存在的關(guān)聯(lián)作出評(píng)估。

四、未滿足的要求

1.科學(xué)挑戰(zhàn)：肝纖維化發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)有了很大的進(jìn)步，但仍存在如下一些基本問(wèn)題尚待闡明：（1）肝臟為什么會(huì)再生？（2）肝纖維化和再生之間有什么聯(lián)系？隨著肝纖維化的進(jìn)展，肝再生能力減弱，控制這兩種不同反應(yīng)的機(jī)制和可能關(guān)聯(lián)是什么？（3）在明顯肝纖維化和肝硬化時(shí)肝癌很易發(fā)生，這種關(guān)聯(lián)的潛在機(jī)制是什么？（4）干細(xì)胞在正常肝、肝纖維化、肝再生和肝癌中起什么作用？（5）肝纖維化與免疫之間以及肝纖維化對(duì)肝損傷的保護(hù)意義是什么？

2.臨床挑戰(zhàn)：肝纖維化無(wú)創(chuàng)性診斷和有效干預(yù)尚不盡人意。肝臟炎癥是肝纖維化進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)力，抗炎癥和肝細(xì)胞保護(hù)對(duì)肝纖維化進(jìn)程和作用及地位如何？纖維化過(guò)程存在于我們機(jī)體的各個(gè)組織器官，也是機(jī)體的抗損傷修復(fù)過(guò)程。因此，新藥的肝臟靶向性及治療的時(shí)機(jī)尚需要積累更多的證據(jù)和經(jīng)驗(yàn)。肝纖維化過(guò)程有多種細(xì)胞及因子參與，有時(shí)單一藥物的療效可能有限，可能需要聯(lián)合及多靶點(diǎn)嘗試治療。聯(lián)合治療首先需要證據(jù)證明各個(gè)組成部分都有一定的療效。抗肝纖維化藥物療效、纖維化進(jìn)展和程度評(píng)估仍需要肝活檢病理學(xué)證據(jù)，目前還缺乏相關(guān)的無(wú)創(chuàng)性標(biāo)志物及檢測(cè)方法。以上這些問(wèn)題均是目前需要努力的方向，期待新的無(wú)創(chuàng)性診斷和有效治療方法問(wèn)世。