替比夫定聯合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎患者效果及其對腎功能的影響*

石瑩瑩，王元喜

目前，臨床治療CHB的主要藥物有α-干擾素和核苷（酸）類藥物，但應用干擾素的不良反應相對較多，禁忌證也相對較多，使其的臨床應用受到一定的限制[1]。相比之下，核苷（酸）類藥物的副作用和禁忌證較少，且具有持續抑制病毒復制的能力。故核苷（酸）類抗病毒藥物治療已成為全球公認的治療CHB的有效方法[2-3]。替比夫定（telbivudine，LDT）抑制HBV復制的 作用較強，而阿德福韋酯（adefovirDipivoxil，ADV）在某些情況下也能有效地發揮作用[4]。臨床發現，長期應用LDT和ADV都會產生一定的耐藥性[5，6]，且長期服用ADV會對腎功能造成一定的損害[7]。為了減少副作用，聯合用藥也成為一種選擇，特別是對某一種核苷（酸）類藥物已經耐藥的患者。有研究表明，LDT和ADV聯用能改善腎功能，尤其是對于腎功能輕度受損的患者，其對腎功能的改善作用更加明顯[8]。我們觀察了不同時間聯合LDT和ADV治療的CHB患者的療效和腎功能的變化，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2014年4月～2016年7月我院診治的CHB患者178例，男性110例，女性68例；平均年齡為（40.6±14.6）歲。診斷符合中華醫學會修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）的標準[9]。納入部分已經接受LDT或ADV單藥抗病毒治療超過1年的CHB患者，在LDT或ADV單藥治療過程中出現病毒學突破，并且經耐藥突變檢測證實為LDT或ADV耐藥，其中HBeAg陽性107例。排除明確存在肝硬化、腎臟疾病、妊娠或哺乳期婦女、肝癌和其他活動性肝病患者。將患者分成三組，三組性別、年齡和基本病情比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 在59例已接受LDT治療耐藥的CHB患者，加用ADV治療；在59例已服用ADV耐藥的患者，加用LDT治療；對60例初始治療的CHB患者，給予LDT和ADV聯合治療。應用LDT（北京諾華制藥有限公司，國藥準字：H20070030）600 mg口服，1次/d，ADV（江蘇正大天晴藥業股份有限公司，國藥準字：H20060667）10 mg口服，1次/d。各組觀察48 w。

1.3 檢測方法 使用日本OLMPUS 5400型全自動生化分析儀檢測血肝腎功能指標；采用ELISA法檢測HBV血清標志物（上海科華公司）；使用ABl7500熒光PCR分析儀（丹麥雷度公司）檢測血清HBV DNA定量。

1.4 腎功能評估和療效考核 采用簡化的腎臟病飲食改良公式計算估算的腎小球濾過率（estimating glomerular filtration rate，eGFR），即 eGFR=1.86×血清肌酐（creatinine，CR）（mg/dl）-1.164×年齡（歲）-0.203，女性eGFR為男性估算值的0.742倍。eGFR＞ 90ml·min-1·1.73m2為正常，60 ml·min-1·1.73m2≤eGFR≤90 ml·min-1·1.73m2為輕度腎損傷，30 ml·min-1·1.73m2＜ eGFR ＜ 60 ml·min-1·1.73m2為中度腎損傷，eGFR＜30 ml·min-1·1.73m2為重度腎損傷[10]。療效評價標準為[11]，完全應答：血清HBV DNA＜3 lg拷貝/毫升，血清HBeAg轉陰，血清ALT＜40 U/L；部分應答：血清HBV DNA下降≥2 lg拷貝/毫升，無HBeAg轉陰，血清ALT＜40 U/L；未達到上述標準者，為無應答。

1.5 統計學分析 應用SPSS 23.0統計學軟件進行數據分析，計量資料均符合正態分布，以±s表示，采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD檢驗；計數資料的比較采用x2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組療效比較 在治療48 w末，初始聯合治療組完全應答率顯著高于LDT耐藥或ADV耐藥組，差異有統計學意義（P＜0.05，表1）。

表1 三組療效[n（%）]比較

2.2 三組治療前后腎功能變化的比較 在治療48 w末，三組患者血清Cr和eGFR水平與治療前比，差異具有統計學意義（P＜0.05），但初始聯合治療組血清Cr水平顯著低于，而eGFR水平顯著高于其他兩組（P＜0.05，表2、表3）。本組患者腎功能損傷均表現為輕度損傷。

2.3 三組不良反應發生情況比較 在治療48 w末，三組均未發生嚴重的不良反應。在治療12 w時，LDT耐藥組和初始治療組各有3例患者發現血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）水平升高，ADV耐藥組有2例患者發生血清CK水平升高，有1例患者出現肌肉疼痛，所有患者均未發生橫紋肌溶解癥，且在治療24 w后所有患者血清CK水平均恢復正常。

表2 三組血清Cr水平（μmol/L，±s）比較

表2 三組血清Cr水平（μmol/L，±s）比較

與其他兩組比，①P＜0.05

例數 治療前 治療12 w LDT 耐藥 59 68.8±13.5 69.5±13.8 ADV耐藥 59 68.9±13.5 69.7±13.9初始聯合 60 68.7±13.7 66.3±13.4 24 w 71.2±14.3 71.4±14.2 64.6±12.8 48 w 72.9±14.6 73.2±14.8 63.2±12.3①

表3 三組eGFR（ml·min-1·1.73m2，±s）比較

表3 三組eGFR（ml·min-1·1.73m2，±s）比較

與其他兩組比，①P＜0.05

例數 治療前 治療12w LDT耐藥 59 103.1±14.3 102.5±14.1 ADV耐藥 59 103.4±14.4 102.3±13.8初始聯合 60 103.3±14.3 105.7±15.0治療24w 101.3±13.7 100.8±13.6 108.4±15.7治療48w 99.7±13.4 99.3±13.1 111.4±16.1①

3 討論

HBV感染引起疾病的死亡在全球死因排名中占到第7位[12-14]。由于徹底根治CHB較困難，且疾病具有一定的傳染性，治療周期長，治療藥物的副作用多，常給患者帶來沉重的經濟負擔，嚴重影響患者的生活質量。由于我國CHB發病率高，每年約有數百萬患者接受抗病毒治療，目前已應用于臨床的抗HBV核苷（酸）類藥物有拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋、阿德福韋和替諾福韋酯[15]，而這些藥物均已在我國上市[16]。但核苷（酸）類藥物治療停藥后病情易復發，故需長期使用，并且會產生一定的耐藥性。LDT是一種人工合成的新型胸腺嘧啶脫氧核苷類抗HBV藥物，能抑制HBV DNA聚合酶，通過抑制聚合酶的活性抑制HBV第一條鏈的合成，同樣作用抑制第二條鏈的合成，并且據觀察其對第二條鏈的抑制作用更為顯著，從而抑制 HBV DNA的復制，降低血清HBV DNA載量。LDT在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產物，即腺苷，具有極強的抗病毒作用，且在抗病毒治療中具有一定的免疫調節作用。ADV作為一種腺嘌呤核苷單磷酸類似物，可持續維持病毒學和生化學應答，與LDT相比，耐藥率低，但對HBV的抑制力較弱，且長期應用可能有腎損害作用。

在長期治療CHB患者過程中，腎臟功能下降是一個常見且棘手的臨床問題。CHB患者容易出現腎臟功能損害的可能機制有乙型肝炎病毒感染后可引起各種免疫復合物介導的腎小球損傷，比如膜性腎病和膜毛細血管型腎小球腎炎等。所以，抗HBV藥物的使用對腎功能的影響也得到了很大的關注。LDT在抗HBV治療過程中對患者的腎功能有一定的保護作用[17]，特別是對治療前就患有輕度腎功能損害的患者，效果更顯著。ADV有一定的腎毒性，且服用ADV時間越長，對腎功能的損傷越顯著，其導致的腎損害主要累及腎小管，通常表現為近端腎小管濃縮功能減退[18]，其作用機制目前不明。臨床上并沒有放棄ADV的使用，而是發現將ADV與LDT聯用，兩者會產生協同作用[19]。根據此結論，本研究進一步觀察了不同時間聯合用藥的優越性，結果提示在治療48 w末，初始聯合治療患者完全應答率為46.7%（28/60），顯著高于LDT耐藥組28.8%（17/59） 或 ADV 耐藥組的 27.1%（16/59），三組部分應答率的比較，差異無統計學意義，說明LDT與ADV初始聯用治療CHB患者效果更好，可有效地改善患者腎功能。血清Cr水平是評估腎臟功能的主要指標，但存在一定的局限性，而eGFR是評估腎功能更為確切的指標。通過血清Cr降低和eGFR升高判斷各組在腎功能方面的改善情況，發現治療前，三組患者血清Cr水平和eGFR比較無統計學差異。隨著治療的進行，初始聯合治療患者血清Cr水平逐漸降低，而eGFR值逐漸升高，顯著優于已經對LDT或ADV治療耐藥患者，他們腎功能的改善就不明顯。在ADV耐藥的患者，23例輕度腎損傷患者中有11例腎功能恢復正常，在LDT耐藥的患者，22例輕度腎損傷患者中有12例恢復正常，所有患者未出現中、重度腎損傷。上述結果說明LDT與ADV初始聯用較等到已經發生耐藥以后再聯合應用的效果好，能更明顯地改善患者腎功能。血清Cr水平升高可由多種因素導致，通常輕度升高無需特殊處理，不影響用藥安全。本研究在治療過程中，三組患者發生血清CK水平升高，少數患者發生腹瀉和肌肉酸痛等不良反應。在治療12 w時，LDT耐藥患者和ADV耐藥患者均有3例和2例發生血清CK水平升高，隨著治療時間的延長，所有患者血清CK水平均恢復正常，所有患者均未發生橫紋肌溶解癥的嚴重的不良反應。三組不良反應發生率比較，差異無統計學意義，說明LDT聯合ADV治療，較為安全，少有不良反應發生。

本研究為單中心觀察，存在樣本量較少和觀察時間較短等不足之處。臨床上可進一步納入大量病例進行臨床對照試驗觀察，并且在治療過程中，長時間密切觀察患者腎功能的變化，為臨床提供更為確切的診治結果資料。本研究未給出患者先前接受LDT或ADV治療的確切時間，開始聯合治療時三組的基線資料也可能存在偏倚，各組患者對核苷（酸）類藥物的耐藥情況不明，尤其未在基因水平發現耐藥的位點，評價腎功能的方法也比較粗糙，觀察時間尚短，還很難說明針對這樣的患者選擇現在的聯合治療方法就是最佳方案。進一步研究必須就上述問題予以嚴格的條件控制和觀察，以得出更為科學的結論。