慢性乙型肝炎患者血清脂肪細胞因子水平變化及其臨床意義*

閔 峰，黃文琪，吳衛兵，張 麗，范榮華

脂肪細胞因子在肝組織脂肪變性、炎癥壞死、纖維化和肝硬化發生方面有著十分重要的作用[1-3]。肝纖維化會逐漸向肝硬化發展，但其過程具有可逆性，早期臨床干預效果可能較好[4]。肥胖和胰島素抵抗（IR）會加快肝纖維化進程，脂肪細胞因子可能發揮了某種作用。丙型肝炎病毒（HCV）感染與IR有著緊密的聯系，甚至有認為是HCV感染的危險因素[5]。我國有學者研究發現，脂肪肝合并病毒性肝炎患者血清脂肪細胞因子明顯高于病毒性肝炎患者[6]。我國慢性乙型肝炎（CHB）具有較高的發病率，是肝硬化的主要病因[7]。脂肪細胞因子能調節機體糖、脂代謝，抑制炎癥反應和腫瘤細胞增殖，在不同程度上延緩了2型糖尿病、冠心病和銀屑病等臨床常見疾病的發生[8]。本文檢測了CHB患者血清脂肪細胞因子水平，并分析了其對肝組織炎癥活動度和肝纖維化分期的診斷價值，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2014年11月～2018年4月我院收治的CHB患者154例，男性92例，女性62例；平均年齡為（45.8±10.7）歲。符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》[9]的診斷標準，患者在參與本次研究前未進行過抗病毒治療。排除合并其他肝臟疾病、腎病、腫瘤和冠心病。選擇同期來我院體檢的健康人154例作對照，男性85例，女性69例；平均年齡為（44.0±12.3）歲。排除酒精性肝病、藥物性肝損傷、脂肪性肝炎和病毒性肝炎。兩組在年齡、性別和體質指數方面比較差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會批準通過，所有研究對象簽署知情同意書。

1.2 血清學檢測 采用ELISA法檢測血清內臟脂肪素、瘦素、脂聯素和網膜素水平（美國Phoenix Pharmaceuticals公司、美國Diagnosis Systems Laboratories公司、美國Phoenix Pharmaceuticals公司和瑞士Apotech公司）。

1.3 肝活檢 常規進行，參照Metavir評分系統[7]對肝組織炎癥活動度和肝纖維化分期進行評價。將肝組織炎癥活動度評分為G3或G4者，判定為肝組織嚴重炎癥活動，將肝纖維化分期＜S2期視為輕度肝纖維化，將S3期和S4期視為嚴重肝纖維化或肝硬化。

1.4 統計學方法 應用SPSS 22.0統計學軟件分析。計量資料以（±s）表示，采用獨立樣本的 t檢驗；計數資料以率表示，采用x2檢驗。P＜0.05被認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組研究對象血清內臟脂肪素、瘦素、脂聯素和網膜素水平比較 CHB患者血清網膜素水平顯著高于健康人，差異具有統計學意義（P＜0.05，表1）。

表1 兩組血清脂肪細胞因子水平（±s）比較

表1 兩組血清脂肪細胞因子水平（±s）比較

與健康人比，①P＜0.05

例數 內臟脂肪素（μg/L） 瘦素（μg/L） 脂聯素（mg/L） 網膜素（μg/L）CHB 154 3.2±0.9 9.3±2.6 7.5±2.1 361.0±132.4①健康人 154 3.4±1.0 10.1±2.8 7.9±2.3 300.9±110.5

2.2 不同肝組織炎癥活動度患者血清內臟脂肪素、瘦素、脂聯素和網膜素水平比較 肝組織嚴重炎癥活動與輕度炎癥活動患者血清內臟脂肪素、瘦素、脂聯素和網膜素水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05，表2）。

表2 不同肝組織炎癥活動度患者血清脂肪細胞因子（±s）比較

表2 不同肝組織炎癥活動度患者血清脂肪細胞因子（±s）比較

例數 內臟脂肪素（μg/L） 瘦素（μg/L） 脂聯素（mg/L） 網膜素（μg/L）肝組織嚴重炎癥 89 3.2±1.0 9.6±2.6 7.3±1.8 355.2±125.3肝組織輕度炎癥 65 2.9±0.9 9.4±2.4 7.8±2.0 368.1±138.5 x2值 1.734 0.493 1.597 0.594 P值 0.085 0.620 0.110 0.550

2.3 不同肝組織纖維化分期患者血清內臟脂肪素、瘦素、脂聯素和網膜素水平比較 經肝組織病理學檢查，發現嚴重肝組織纖維化患者96例，無或輕度肝組織纖維化患者58例。兩組患者血清內臟脂肪素、瘦素和脂聯素水平比較差異無統計學意義（P＞0.05），但嚴重肝組織纖維化患者血清網膜素水平顯著高于無或輕度肝組織纖維化患者，差異具有統計學意義（P＜0.05，表3）。

表3 不同肝組織纖維化分期患者血清脂肪細胞因子水平（±s）比較

表3 不同肝組織纖維化分期患者血清脂肪細胞因子水平（±s）比較

例數 內臟脂肪素（μg/L） 瘦素（μg/L） 脂聯素（mg/L） 網膜素（μg/L）嚴重肝纖維化 96 2.9±0.9 9.6±2.5 7.8±2.2 397.8±150.4無或輕度纖維化 58 3.1±0.9 10.0±2.7 7.0±1.7 316.7±118.5 x2值 1.333 0.915 1.261 3.710 P值 0.880 0.360 0.209 0.000

3 討論

慢性乙型肝炎是檢測血清HBV標記物陽性，病程大于6個月或病程不明確但臨床存在慢性肝炎表現的疾病。部分慢性乙型肝炎患者存在肝組織顯示，并逐漸進展可發展至肝硬化和肝細胞癌，成為嚴重影響人民健康的傳染病。肝硬化到嚴重階段，可出現脾腫大、肝掌、蜘蛛痣和慢性肝病面容等臨床表現，診斷較為容易。但到這個階段，治療將非常困難，因此早期診斷非常重要[9-11]。無創診斷肝硬化的方法較多，但各有其優缺點[12]。采用血清學檢測診斷是廣受重視的課題，其成果也非常多，文獻多有記載[13]。但有意義的檢測仍在研究中，且在不同病因和人種肝病患者結果多有差異，需要擴大驗證。

當前，臨床對于肝組織纖維化診斷的主要方法仍為組織病理學檢查。有時，肝組織可能已經存在早期肝硬化，但其臨床癥狀確不典型，是診斷困難[14]。對于確診為慢性乙型肝炎的患者需要了解患者肝組織炎癥活動度和肝組織纖維化程度，進而采用有效的治療。肝活檢是臨床上診斷肝組織炎癥活動度和肝組織纖維化程度的“金標準”[15]，但因其為有創檢查，患者較難接受，不易反復檢查，因而給臨床診斷帶來一定的困難。當前，國內外已經建立多個非創傷性診斷肝組織炎癥活動度和肝組織纖維化程度的綜合模型，各指標較容易獲得，但結果不穩定[16，17]。本文主要研究了慢性乙型肝炎患者血清脂肪細胞因子水平及其對肝組織炎癥活動度和肝組織纖維化分期的診斷價值。

脂肪細胞因子主要是由脂肪細胞產生的生物活性物質，可參與機體其他組織生物學功能，并在其中發揮一定的作用。臨床上較為常用的脂肪細胞因子包括內臟脂肪素、瘦素、脂聯素和網膜素等[18]，它們與腫瘤壞死因子、白細胞介素-6、血管緊張素原、抵抗素等公共參與了慢性肝病的發病過程。內臟脂肪素是2005年發現的一種新脂肪細胞因子，能夠提高胰島素的敏感性；瘦素為脂肪細胞分泌的由肥胖基因編碼的循環激素，能抑制脂肪變性和胰島素分泌作用，進而有效調節機體能量和體脂分布；脂聯素是抑制炎性反應蛋白，其異構體中存在6種糖基化異構體，在維持胰島素敏感性方面起著極為關鍵的作用。網膜素是在2003年發現的新脂肪細胞因子，是網膜脂肪組織特異性表達的細胞因子，與內臟脂肪素、瘦素和脂聯素等脂肪組織分泌的細胞因子在機體糖代謝和血管內皮功能調節方面共同發揮作用，網膜素具有抗炎作用，其在血管內皮細胞炎癥反應過程中的抗炎作用已被證實。此外，網膜素還具有舒張血管作用，可對冠狀動脈粥樣硬化發病起到保護作用[19，20]。本研究發現，慢性乙型肝炎患者血清內臟脂肪素、瘦素和脂聯素水平與健康人比較差異無統計學意義（P＞0.05），而慢性乙型肝炎患者血清網膜素水平顯著高于健康人（P＞0.05），提示網膜素對于乙型肝炎的診斷和病情評估可能有臨床意義。在非酒精性脂肪性肝病患者，血清網膜素水平升高[21]，有人根據血清網膜素水平對肝細胞氣球樣變進行預測，顯示了血清網膜素水平檢測的臨床意義。在失代償期肝硬化患者，血清網膜素水平也顯著高于健康人，與本研究結果相一致。

進一步對不同肝組織炎癥活動度和不同肝組織纖維化分期患者血清內臟脂肪素、瘦素、脂聯素和網膜素水平進行研究發現，肝組織嚴重炎癥活動患者血清內臟脂肪素、瘦素、脂聯素和網膜素水平與肝組織輕度炎癥患者比較差異無統計學意義（P＞0.05），說明血清脂肪素、瘦素、脂聯素和網膜素水平變化與肝細胞受損程度可能無關，其水平不能用于臨床上反映慢性乙型肝炎患者肝內組織的炎癥情況。之前有研究顯示，血清脂肪素、瘦素、脂聯素和網膜素等與CHB患者血清ALT、AST和HBV DNA無顯著關聯，更加說明以上脂肪細胞因子對患者的肝臟炎癥無顯著相關。肝組織嚴重纖維化患者血清內臟脂肪素、瘦素和脂聯素水平與無或輕度肝纖維化患者比較差異無統計學意義（P＞0.05），而肝組織嚴重纖維化患者血清網膜素水平顯著高于肝組織無或輕度纖維化患者（P＞0.05），提示與其他脂肪細胞因子相比，血清網膜素水平可能更具臨床檢測意義，作為評估肝組織纖維化程度的標志物具有一定的實際意義。如果進行受試者工作特征曲線下面積研究，可能揭示其檢測的診斷意義，有利于病情的評估。總之，慢性乙型肝炎患者血清脂肪細胞因子與肝組織炎癥無明顯的關系，而肝組織纖維化程度與網膜素水平存在一定的聯系，血清網膜素可能參與了促進肝炎向肝硬化的發展過程。網膜素能夠通過去乙酰化使p53基因的穩定性得到增強，進而對肝細胞增殖產生抑制作用。據此，我們推測p53基因可能是網膜素促進肝組織纖維化發生的介導機制之一。

本研究也存在一定的局限性，其一，本次研究為橫斷面研究，僅研究了血清脂肪細胞因子與慢性乙型肝炎肝組織病變的關系，而沒有對各個指標進行分層研究，也沒有進一步研究其具體的診斷截斷點和診斷效能，這將是接下來研究的一個方向；其二，本次研究主要是對慢性乙型肝炎患者進行的研究，因而缺乏多病種的研究，未能對不同病因導致的肝纖維化進行研究，可能對研究結果診斷的準確性產生一定的影響，因而在今后的研究中需不斷完善。

綜上所述，慢性乙型肝炎患者血清網膜素水平顯著高于健康人，且肝組織嚴重纖維化患者血清網膜素水平顯著高于肝組織無或輕度纖維化患者。可見，慢性乙型肝炎患者血清網膜素水平與肝組織纖維化嚴重程度具有一定的聯系，需要進一步研究其診斷的效能。