四種診斷模型診斷乙型肝炎病毒攜帶者肝纖維化的效能分析*

吳海義，陳建新

我國(guó)乙型肝炎病毒（HBV）感染攜帶率較高，血清ALT可能正常，而肝組織纖維化已經(jīng)進(jìn)展[1，2]。肝纖維化是肝病進(jìn)展為肝硬化、甚至肝癌的必經(jīng)過程[3]。因此，及時(shí)診斷慢性HBV感染者肝纖維化對(duì)于阻止疾病進(jìn)展具有重要的意義。目前，用于評(píng)估慢性乙型肝炎（CHB）患者肝纖維化的方法有基于4項(xiàng)指標(biāo)（FIB-4）、肝臟瞬時(shí)彈性檢測(cè)（FS）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶比值（AAR）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/血小板計(jì)數(shù)比值指數(shù)（APRI）等[4，5]。本研究應(yīng)用上述指標(biāo)評(píng)估了慢性HBV攜帶者肝纖維化狀況，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2015年7月～2017年11月我院收治的HBV攜帶者203例，男性124例，女性79例；年齡22～57歲，平均年齡為（37.6±8.2）歲。符合《慢性乙型肝炎防治指南》[6]中相關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。BMI為（23.5±2.5）kg/m2。排除：①存在酒精性肝病、肝硬化、肝癌等肝病者；②存在嚴(yán)重心、肺系統(tǒng)疾病者；③BMI＞24.9 kg/m2者；④曾接受護(hù)肝、抗 HBV或抗肝纖維化治療者。本研究已獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者簽署知情同意書。

1.2 檢測(cè)與檢查 使用FibroScan肝臟瞬時(shí)彈性測(cè)定儀行肝臟硬度檢測(cè)（LSM），以右側(cè)腋前線～腋中線第7～8肋間或第8～9肋間作為檢測(cè)點(diǎn)，連續(xù)有效檢測(cè)10次，取中位值為最終檢測(cè)結(jié)果，記錄檢測(cè)的四分位間距（IQR），以IQR小于中位值的30%為成功，成功率＞60%，單位為kPa；FIB-4計(jì)算方法為：（年齡×AST）/[血小板（PLT）×ALT 的平方根]；AAR計(jì)算方法為：AST與ALT的比值；APRI計(jì)算方法為：AST（ULN）×100/PLT（×109/L）。

1.3 肝組織活檢 使用16 G肝穿刺槍（美國(guó)巴德公司），經(jīng)皮肝穿刺，取肝組織，置入4%中性甲醛固定，常規(guī)處理后，連續(xù)切片4 μm，常規(guī)HE染色和網(wǎng)狀纖維染色。根據(jù)《病毒性肝炎防治方案》[7]診斷，將≥S2期定義為顯著肝纖維化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.00統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以（±s）表示，采用 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)，以肝組織活檢病理學(xué)診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用ROC曲線分析四個(gè)指標(biāo)對(duì)肝纖維化的診斷效能，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝組織病理學(xué)檢查結(jié)果 在203例慢性HBV攜帶者中，經(jīng)病理學(xué)檢查，診斷為S0期24例（11.8%），S1期 143例 （70.4%），S2期 32例（15.8%），S3期 3例（1.48%），S4期 l例（0.5%），其中≥S2期者36例（17.7%）。

2.2 不同肝纖維化人群四種無(wú)創(chuàng)診斷指標(biāo)比較 見表1。

表1 不同肝纖維化分期人群四種無(wú)創(chuàng)診斷指標(biāo)（±s）結(jié)果

表1 不同肝纖維化分期人群四種無(wú)創(chuàng)診斷指標(biāo)（±s）結(jié)果

與 ＜S2 期比，①P＜0.05

＜S2 期（n=167） ≥S2 期（n=36）FIB-4 1.3±0.9 2.2±1.6①LSM 6.3±4.2 15.3±5.1①AAR 0.5±0.1 0.8±0.4①APRI 0.5±0.2 1.0±0.6①

2.3 四種無(wú)創(chuàng)診斷指標(biāo)對(duì)纖維化（≥S2期）的診斷效能比較 ROC曲線分析結(jié)果顯示，LSM診斷顯著肝纖維化的 AUC 為 0.967（95%CI 0.945～0.990），其靈敏度為94.4%，特異度為86.0%；AAR診斷的AUC為 0.8（95%CI 0.821～0.966），其靈敏度為 72.2%，特異度為99.4%；APRI診斷的AUC為0.884（95%CI 0.810～0.958），其靈敏度為72.2%，特異度為99.8%；FIB4診斷的AUC為0.792（95%CI 0.689～0.895），其靈敏度為69.4%，特異度為90.1%（表2、圖1）。

表2 四種無(wú)創(chuàng)診斷指標(biāo)診斷HBV攜帶者肝纖維化的效能分析

圖1 四種無(wú)創(chuàng)診斷指標(biāo)診斷顯著纖維化的ROC曲線

3 討論

CHB是一種全球性的傳染病。部分CHB患者血清HBV載量較高，但并未發(fā)現(xiàn)明顯的肝組織損害，由此認(rèn)為肝細(xì)胞損害是由HBV引起的免疫損傷引起的，而不是HBV直接引起的肝細(xì)胞受損。臨床上將肝細(xì)胞無(wú)明顯損傷的HBV感染人群分為慢性HBV攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者。但由于慢性HBV攜帶者血清ALT水平正常，曾被臨床認(rèn)為無(wú)需治療，導(dǎo)致部分患者在就診時(shí)已進(jìn)展為肝硬化，甚至肝癌[10，11]。多年來，臨床仍然需要根據(jù)肝組織病理學(xué)結(jié)果來決定慢性HBV攜帶者的治療方法，而肝活檢則是肝臟病理學(xué)檢查的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于肝活檢屬于有創(chuàng)操作，患者往往難以耐受，導(dǎo)致患者對(duì)該項(xiàng)檢查的依從性較差，且肝活檢無(wú)法動(dòng)態(tài)觀察肝纖維化的進(jìn)展[12，13]。因此，近年臨床上出現(xiàn)了多種無(wú)創(chuàng)肝纖維化診斷模型，用于診斷慢性HBV感染者肝纖維化程度，很多血清學(xué)指標(biāo)，如ALT、GGT、AST等構(gòu)成FIB-4、AAR和APRI等無(wú)創(chuàng)模型的主要指標(biāo)，具有簡(jiǎn)便、易操作的特點(diǎn)[14]。通過ROC曲線分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AAR、APRI、FIB-4、APRI等指標(biāo)對(duì)CHB患者肝纖維化分期的診斷有一定的價(jià)值，而APRI更適合于對(duì)中國(guó)CHB患者肝纖維化分期的預(yù)測(cè)[15，16]。FS是一種影像學(xué)技術(shù)，可根據(jù)檢測(cè)的LSM值來評(píng)估肝臟的纖維化，具有靈敏度高的特點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于慢性肝病肝臟纖維化的診斷。LSM和FIB-4對(duì)于合并脂肪肝的CHB患者肝纖維化的診斷效能較好[17]。為研究以上無(wú)創(chuàng)診斷指標(biāo)對(duì)慢性HBV攜帶者肝纖維化的診斷價(jià)值，本文在203例HBV攜帶者以肝活檢結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，分別分析了上述四種無(wú)創(chuàng)診斷模型對(duì)于肝纖維化的評(píng)估價(jià)值。

肝纖維化是由各種因素引起的肝細(xì)胞受損及肝組織內(nèi)的炎癥反應(yīng)，其病理過程十分復(fù)雜，可以進(jìn)展為肝硬化，早期診斷并給予對(duì)癥治療可以逆轉(zhuǎn)。既往研究[18，19]發(fā)現(xiàn)，慢性HBV攜帶者雖然ALT水平正常，但患者肝臟仍然已存在纖維化病變。另有國(guó)內(nèi)對(duì)慢性HBV攜帶者的研究[20]結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該類人群存在顯著性纖維化病變（≥S2期）的病例占比在26%左右，而本研究結(jié)果顯示，在213例慢性HBV攜帶者中多為纖維化Sl期，占比為70.4%，顯著肝纖維化，即≥S2期的占比為17.7%，略低于國(guó)內(nèi)研究水平，可能與本組樣本納入標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。慢性HBV攜帶者并非屬于完全健康的HBV感染者，部分患者可能由纖維化進(jìn)展為肝硬化，甚至肝癌，如能及時(shí)發(fā)現(xiàn)纖維化的進(jìn)展，并給予有效的治療，成為逆轉(zhuǎn)肝纖維化的關(guān)鍵。本研究顯示，慢性HBV攜帶者LSM顯著升高，而AAR也與肝纖維化發(fā)生高度相關(guān)。國(guó)內(nèi)外[22，23]研究也曾指出，F(xiàn)IB-4和APRI與CHB患者肝纖維化程度存在密切的相關(guān)。與另外3種血清指標(biāo)建立的診斷模型相比，F(xiàn)S對(duì)慢性HBV攜帶者肝纖維化程度的診斷很有效。ROC分析能夠全面、客觀地反映診斷模型的診斷效能，是一種可隨診斷界值動(dòng)態(tài)變化的分析工具。通常來說，ROC曲線下面積（AUC）是判斷診斷試驗(yàn)準(zhǔn)確度的重要指標(biāo)，而理想的AUC值為1，在診斷試驗(yàn)中AUC值一般在0.5～0.7之間，說明診斷價(jià)值較低，在0.7～0.9之間則說明診斷價(jià)值在中等水平，而AUC值＞0.9則說明具有較高的診斷價(jià)值[24]。本研究結(jié)果表明，四種診斷指標(biāo)中只有LSM值評(píng)估慢性HBV攜帶者顯著纖維化的AUC＞0.9，其他各指標(biāo)診斷的AUC則在0.7～0.9之間，說明LSM值對(duì)于慢性HBV攜帶者顯著性肝纖維化的診斷價(jià)值較高，而其余3種血清無(wú)創(chuàng)指標(biāo)對(duì)慢性HBV攜帶者顯著性肝纖維化的診斷價(jià)值則處于中等水平。國(guó)外研究結(jié)果也曾發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB-4和APRI在預(yù)測(cè)明顯和嚴(yán)重肝纖維化方面具有相似的診斷準(zhǔn)確性，而FIB-4在預(yù)測(cè)肝硬化方面則優(yōu)于APRI。本研究結(jié)果則提示，APRI對(duì)肝纖維化的診斷價(jià)值略高于FIB-4，兩者之間存在差異的原因可能與研究樣本范圍不同有關(guān)。LSM評(píng)估肝纖維化分期的效能易受年齡、ALT水平和血清HbeAg狀態(tài)等因素的干擾，提示FS雖能動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)慢性HBV攜帶者肝纖維化程度，但可受外界因素的影響，并不能完全替代肝臟組織病理學(xué)檢查結(jié)果。

綜上所述，在四種無(wú)創(chuàng)診斷模型中，F(xiàn)S測(cè)得的LSM值評(píng)估慢性HBV攜帶者肝纖維化分期的準(zhǔn)確性最佳，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者LSM值有助于臨床及早發(fā)現(xiàn)并掌握患者肝纖維化的變化，對(duì)于選擇合適的肝活檢時(shí)機(jī)具有重要的意義。但本研究尚存在不足之處，如病毒攜帶者的診斷比較粗獷，可能存在選擇偏倚，未排除影響檢測(cè)LSM值的因素干擾。臨床檢測(cè)的各種指標(biāo)的影響因素也很多，在工作實(shí)踐中很難控制，也容易造成結(jié)果的偏倚。未進(jìn)行多中心研究等，還需行進(jìn)一步的大樣本研究，以期為臨床診治慢性HBV攜帶者肝纖維化進(jìn)展提供更多的參考依據(jù)。