牛磺熊去氧膽酸與熊去氧膽酸治療非酒精性脂肪性肝病患者療效和安全性的Meta分析

邢 欣，魏重操，周咪咪，李小玲，鄧 江，魯曉嵐

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種代謝應激性肝損傷，其發生與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和遺傳易感密切相關[1，2]，可分為非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）[3]，并進一步發展為NAFLD相關的肝硬化和肝細胞癌[4]。NAFLD的全球患病率約為25%[1，5]，已成為全球慢性肝病的最主要的病因[6]。NAFLD的主要防治措施包括病因治療、調節飲食結構、運動和藥物治療等，但至今尚無明確推薦的治療藥物[7-9]。在NAFLD綜合治療中，熊去氧膽酸和多烯磷脂酰膽堿等護肝藥物常被用于輔助治療[10，11]。牛磺熊去氧膽酸是一種新型促膽汁酸排泄藥物，被認為具有解痙、抗驚厥、抗炎和溶膽石等作用，近年來也逐漸被用于NAFLD的輔助治療。本研究采用Meta分析法評價了應用牛磺熊去氧膽酸聯合多烯磷脂酰膽堿治療NAFLD患者的療效和安全性，以期提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 以“牛磺熊去氧膽酸”、“熊去氧膽酸”、“非酒精性脂肪性肝病”為中文檢索詞，“auroursodeoxycholicacid、ursodeoxycholic acid和non-alcoholic fatty liver diease”為英文檢索詞，采用自由詞結合主題詞檢索 CNKI、VIP、WanFang Data、CBM、PubMed、The Cochrane Library 、EMbase數據庫，各數據庫的檢索時限均為建庫至2018年7月。納入隨機對照試驗（RCT），干預措施為試驗組接受牛磺熊去氧膽酸聯合多烯磷脂酰膽堿治療，對照組接受熊去氧膽酸聯合多烯磷脂酰膽堿治療。

1.2 文獻質量評估 應用Cochrane系統評價員手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具評估納入研究的質量。

1.3 統計學方法 應用RevMan5.3行統計學分析。以平均差（mean difference，MD）和相對危險度（relative risk，RR）為效應量，并提取相應的 95%可信區間（95%confidence interval，95%CI）。異質性分析采用x2檢驗（α=0.05為檢驗水準），異質性大小采用I2值進行定量判斷。當各研究間的異質性無顯著性統計學差異（P＞0.1，I2＜50%）時，采用固定效應模型進行合并分析；當各研究結果存在較大的統計學異質性（P＜0.1，I2＞50%）時，則分析異質性的來源，排除明顯的臨床和方法學因素對異質性的影響后，采用隨機效應模型進行合并分析。對于存在明顯的影響異質性的臨床和方法學因素，采用敏感性分析造成異質性的來源，否則只進行描述性分析。由于納入文獻數＜10篇，因此未進行發表偏倚分析。

2 結果

2.1 文獻檢索情況 初步檢出72篇文獻，經過逐步篩選，最終納入6個研究[12-17]。所納入的研究均為中文文獻，包括682例患者，其中試驗組342例，對照組340例。

2.2 納入文獻的偏倚風險評價 6篇RCT文獻質量較低[15]（表1）。

2.3 Meta分析情況 6個研究[12-17]報告的682例患者血清ALT水平異質性檢驗結果提示各研究間異質性較小（P=0.36，I2=8%），故采用固定效應模型分析。結果顯示，在降低ALT水平方面，試驗組優于對照組 [MD=13.34，95%CI（12.20，14.48），P＜0.00001，圖1]；5個研究[12-16]包括624例患者，隨機效應模型分析結果顯示，在降低AST水平方面，試驗組優于對照組[MD=11.29，95%CI（5.85，16.72），P＜0.0001]；5個研究[12，13,15-17]包括610例患者報告了血清GGT水平變化情況，固定效應模型分析結果顯示，試驗組血清GGT水平降低優于對照組 [MD=22.54，95%CI（20.75，24.33），P＜0.00001，圖1]；5 個研究[12-16]包括624例患者，隨機效應模型分析結果顯示，試驗組與對照組血清TC水平變化差異無統計學意義[MD=0.30，95%CI（-0.03，0.64），P=0.08]；6 個研究[12-17]包括682例患者，隨機效應模型分析結果顯示，試驗組血清 TG水平降低優于對照組 [MD=0.48，95%CI（0.25，0.70），P＜0.0001]；3 個研究[13，15，16]包括 432 例患者，隨機效應模型分析結果顯示，試驗組血清LDL-C水平降低優于對照組 [MD=0.67，95%CI（0.51，0.83），P＜0.00001]；4 個研究[13，15-17]包括 490 例患者，固定效應模型分析結果顯示，試驗組血清HDL-C水平升高優于對照組 [MD=0.23，95%CI（0.18，0.27），P＜0.00001]；2 個研究[12，16]包括 292 例患者，隨機效應模型分析結果顯示，試驗組BMI降低優于對照組，且兩組差異有統計學意義 [MD=1.57，95%CI（1.29，1.84），P＜0.00001]；2 個研究[13，15]報告了260例患者的觀察，隨機效應模型分析結果顯示，兩組在改善肝臟脂肪變程度方面差異無統計學意義[RR=2.2，95%CI（0.97，4.98），P＝0.06]；4個研究[12，13，15，16]包括 552 例患者，固定效應模型分析結果顯示，試驗組的總體有效率顯著高于對照組[相對危險度（RR）=1.10，95%CI（1.03，1.18），P=0.004]。

表1 文獻偏倚風險評價

圖1 兩組血清ALT和GGT水平變化的Meta分析

2.4 不良反應發生率情況 3個研究[12，15，16]包括了442例患者，異質性檢驗結果提示各研究間異質性較小（P=0.58，I2=0%），故采用固定效應模型分析，結果顯示兩組不良反應發生率差異無統計學意義[RR=1.00，95%CI（0.41，2.47），P=1.00]。

2.5 敏感性分析 對于研究數量≥3的結局指標，通過逐一剔除單個納入研究的方法，將剩余研究的效應量合并后進行敏感性分析，結果顯示在降低TC水平方面，剔除夏建萍等[15]研究后，異質性發生了顯著變化[剔除前：異質性（P＜0.00001，I2=87%），MD=0.30，95%CI（-0.03，0.64），P=0.08；剔除后：異質性（P＝0.16，I2=42%），MD=0.52，95%CI（0.35，0.68），P＜0.00001]。通過反復閱讀全文發現夏建萍等[15]一文中試驗組治療前TC水平為（4.44±1.27） mmol/L，對照組為（5.36±1.23） mmol/L，與文中說兩組治療前血脂水平差異均無統計學意義之結論可能不符，存在偏倚，這可能是導致異質性顯著的原因。對其余結局指標分析后顯示剔除前與剔除后研究結果相比并無顯著性變化，敏感性分析的結果說明 Meta分析結果穩定。

3 討論

NAFLD是多種因素引起的脂質代謝紊亂，甘油三酯在肝細胞的過度沉積導致的肝細胞損傷及炎癥反應綜合征[18]。改變不良生活方式是最基礎也是最重要的治療[19]，但相關研究表明單純生活方式改變對NAFLD患者的治療效果較差，仍需要藥物干預[20]。

多烯磷脂酰膽堿對細胞膜和細胞器膜具有較高的生物利用度及親和力，是必需磷脂中的主要活性成分，而磷脂是肝臟合成脂蛋白并將脂質從肝內轉運至外周的必須物質，磷脂缺乏則脂蛋白合成受阻，進而導致脂肪肝的形成。因此，多烯磷脂酰膽堿可改善肝臟的脂質代謝，修復受損的肝細胞膜并保持膜的流動性和功能，以達到保護肝細胞的目的[21-24]。

熊去氧膽酸親水性良好，無細胞毒性，可競爭性置換內源性膽汁酸，減少肝細胞毒性，減少氧化應激及肝細胞損傷，降低血清TNF-α水平，并具有抗凋亡特性，可減少Kupffer細胞衍生的TGF-β的分泌，延緩肝纖維化。應用熊去氧膽酸治療的NALFD患者轉氨酶和肝臟脂肪變性均有顯著改善，尤其是與其他藥物聯合使用時。

熊去氧膽酸和牛磺熊去氧膽酸都是細胞凋亡的有效抑制劑，從某種程度上通過干擾細胞死亡的上游線粒體途徑，抑制氧自由基產生，減少內質網應激和穩定未折疊蛋白反應。熊去氧膽酸的治療有效性受其生物利用度差的限制，而這一不足可通過與牛磺酸結合來改善。與熊去氧膽酸相比，牛磺熊去氧膽酸對肝細胞的保護作用更強。

本文為全面評估牛磺熊去氧膽酸與熊去氧膽酸治療非酒精性脂肪性肝病療效和安全性的Meta分析，結果顯示該聯合治療能顯著改善肝功能，降低血脂，且無不良反應發生。本系統評價的不足之處在于：①大部分納入研究為小樣本研究，納入研究例數較少,可能影響了結果的穩定性；②部分結局指標只納入了2篇研究，且異質性較大，無法行敏感性分析；③大多數納入研究存在潛在的偏倚風險，如盲法和分配隱藏等不清楚，對研究結論的真實性可能造成了影響。