妊娠期肝內膽汁淤積癥患者血脂、肝功能和雌激素水平的變化及臨床意義*

湯人夷，胡群鳳，彭莉晴

妊娠期肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一種特發于妊娠期的肝臟疾病[1]。當發生ICP時，患者血脂、雌激素和肝功能指標均會發生一定的變化。在妊娠中晚期，為提供更多的營養需求，腸道會增強對于脂肪的吸收能力，從而導致血脂水平的升高。TBA合成的原料通過膽固醇轉運到肝臟，再有肝細胞膜相關受體識別并轉入細胞內，在酶的作用下合成膽汁酸。膽汁酸的合成與血脂的代謝有著密切的關系。一般，妊娠期孕婦雌激素水平會在妊娠中晚期達到較高水平。本研究通過測定ICP患者血脂、肝功能和雌激素水平，旨在探討三者對于疾病的診斷、嚴重程度的評估和對新生兒結局的影響，現報道結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年3月～2018年9月我院就診的肝內膽汁淤積癥孕婦120例，年齡24～36歲，平均年齡為（28.35±2.14）歲。符合ICP診斷標準，表現出皮膚瘙癢，血清甘膽酸＞3 mg/L，伴有肝功能異常或輕度黃疸。納入標準：單胎妊娠。排除標準：合并高血壓、糖尿病、腎炎、病毒性肝炎等影響血脂代謝及肝功能變化的疾病、合并嚴重的心肺功能損傷。將納入的120例患者分為輕度組81例（血清 TBA＜30 mg/L）和重度組 39例（TBA≥30 mg/L）。另選擇同期健康孕婦50例作為對照組。本研究已通過我院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2 檢測方法 清晨空腹采集靜脈血10 ml，以3000 r/m離心10 min，取血清。采用放射免疫法測定血清雌二醇和雌三醇水平及TBA（奧維亞生物技術有限公司）；常規檢測血甘油三酯（triacylglycerol，TG）、總膽固醇（cholesterol，CHOL）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）及血清丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartic transaminase，AST）和總膽紅素（total billirubin，TBIL）。

1.3 統計學方法 應用SPSS 20.0軟件對數據進行處理分析。計數資料的比較采用卡方檢驗；計量資料以（±s）表示，組間比較采用 t檢驗，多組間比較采用F檢驗。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 三組受試者一般資料的比較 三組受試者在年齡、產次、孕周和BMI等一般資料方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05，表1）。

表1 三組受試者一般資料[n，（±s）]比較

表1 三組受試者一般資料[n，（±s）]比較

例數年齡（歲）初產經產孕周BMI（kg/m2）輕度組 81 27.1±3.2 75（92.6） 6（3.7） 37.0±1.0 21.8±1.4重度組 39 29.1±2.3 36（92.3） 2（5.1） 38.0±1.0 21.3±1.3對照組 50 28.5±2.6 46（92.0） 4（8.0） 38.00±1.0 21.3±1.4

2.2 三組受試者血脂水平的比較 輕度和重度ICP患者血TG、CHOL和LDL顯著高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）；重度ICP患者血TG、CHOL和LDL水平顯著高于輕度組，差異具有統計學意義（P＜0.05，表2）。

表2 三組受試者血脂水平（±s）比較

表2 三組受試者血脂水平（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05；與輕度組比，②P＜0.05

例數 TG（mmol/L） CHOL（mmol/L） HDL（mmol/L） LDL（mmol/L）輕度組 81 3.3±0.7① 5.7±0.8① 1.6±0.5① 3.2±0.7①重度組 39 4.9±0.8①② 7.9±1.0①② 1.1±0.1① 4.1±1.3①②對照組 50 2.3±0.5 4.5±0.6 2.3±1.3 2.1±0.5

2.3 三組受試者肝功能指標水平的比較 ICP患者血清AST、ALT和TBA水平顯著升高，重度ICP患者更明顯，與輕度ICP患者和對照組比，差異顯著（P＜0.05，表3）。

表3 三組受試者肝功能指標水平（±s）的比較

表3 三組受試者肝功能指標水平（±s）的比較

與對照組比，①P＜0.05；與輕度組比，②P＜0.05

例數 AST（U/L） ALT（U/L） TBA（μmol/L） TBIL（μmol/L）輕度組 81 43.4±11.6 39.3±11.5 15.2±6.5① 18.0±2.7重度組 39 93.2±43.5①② 87.7±52.3①② 65.3±37.5①② 18.7±9.7對照組 50 38.3±7.4 41.4±6.5 8.9±5.2 17.8±2.5

2.4 三組受試者血清雌激素水平的比較 輕度和重度ICP患者血清雌二醇和雌三醇水平顯著高與對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）；重度組血清雌激素水平顯著高于輕度組，差異具有統計學意義（P＜0.05，表4）。

表4 三組受試者血清雌激素水平（±s）比較

表4 三組受試者血清雌激素水平（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05；與輕度組比，②P＜0.05

例數 雌二醇（ng/L） 雌三醇（ng/L）輕度組 81 67.2±11.4① 39.2±15.4①重度組 39 83.6±13.5①② 47.8±20.1①②對照組 50 43.2±7.5 23.3±12.6

2.5 三組新生兒結局比較 輕度和重度ICP患者早產、新生兒窒息和宮內窘迫發生率均顯著高于對照組，重度組早產發生率顯著高于輕度組，差異具有統計學意義（P＜0.05，表5）。

表5 三組新生兒結局[n（%）]比較

3 討論

ICP的發病機制尚未明確，大部分觀點認為雌激素通過影響TBA的肝腸循環，或改變其活性，從而導致ICP的發生[2-4]。還有一種說法是認為樹突狀細胞通過改變表型和成熟狀態來破壞母胎之間的免疫耐受，從而影響輔助T細胞和調節性T細胞的分化，從而導致ICP的發生[5-8]。

ICP患者常表現出肝功能指標的異常，TBA改變是診斷ICP患者的重要的實驗室指標之一[9]。本組ICP患者血TBA、ALT、AST水平顯著高于健康對照孕婦，差異具有統計學意義。TBA水平升高程度決定了ICP的嚴重程度[10]。本研究輕度ICP患者血TBA水平顯著低于重度組。TBA與圍產兒不良的妊娠結局有關，TBA水平升高會增加圍產兒不良妊娠結局的發生率。一般，肝功能指標的異常會在妊娠結束后恢復至正常水平[11]。

雌激素包括雌酮、雌二醇、雌三醇和雌四醇。ICP主要發生于妊娠中晚期，而這時，體內雌二醇和雌三醇水平正處于最高階段[12]。本研究結果顯示，ICP患者血清雌二醇水平顯著高于健康對照組孕婦，表明ICP可導致孕婦雌二醇水平異常升高。ICP是一種特發性肝病，其生化特征是血清TBA水平升高。在大鼠實驗研究發現，miR-148A水平與大鼠血清TBA水平呈正相關[13]，而雌二醇可顯著上調miR-148 A的表達，間接地顯示雌二醇參與了ICP的發生與發展。ICP患者雌二醇水平升高可能是通過CD8+T細胞雌激素受體改變，從而引起免疫功能紊亂。

正常妊娠期孕婦腸道對脂肪的吸收能力增強，故妊娠期孕婦血脂水平在一定范圍內升高是有益的，可為胎兒的生長發育提供足夠的能量需求[14]。本研究中，ICP患者血TG、CHOL和LDL水平顯著高于對照組，提示血脂指標的變化與ICP的發生有關。重度ICP患者血TG、CHOL和LDL水平顯著高于輕度組，提示血脂指標的改變與ICP病情的嚴重程度有關，但血脂異常升高會伴隨著過氧化產物的增多，導致血管內皮細胞損傷，同時還會對凝血功能和免疫功能造成一定的影響。血脂水平可能影響著TBA的合成和轉運，且與ICP的發生具有一定的關聯性。脂蛋白及其相關脂質對細胞膜粘度、小管上皮通透性、肝膽轉運蛋白、受體功能、胎盤類膽固醇代謝物的合成和氧化應激均有影響[15]，妊娠期胎盤決定了脂質和類固醇水平[16]。ICP與糖耐量受損、血脂異常等因素有關[17]。通過研究ICP患者特定基因表達譜，以評估母體和胎兒的結局，發現有三個參與ICP致病機制的遺傳類別，即瘙癢的病理生理學特征、脂質代謝和膽汁成分和蛋白質的運輸[18]，進一步論證了血脂水平與ICP發生發展的關系。脂類與類固醇類激素密切相關。膽固醇是合成胎盤類固醇激素的底物，而類固醇激素則調節肝臟脂質的生成[19，20]。

分析ICP患者血脂、雌激素和肝功能指標對新生兒不良事件發生情況的影響，結果發現它們確有不良影響，對妊娠期婦女進行上述三項指標的檢查對預防和治療ICP具有十分重要的意義。本組ICP患者在早產兒、新生兒窒息和宮內窘迫發生率方面顯著高于健康對照組，輕度ICP患者早產發生率低于重度組，提示監測血脂指標可有利于預測ICP的發生與發展。

綜上所述，妊娠期婦女肝功能指標、血脂指標和雌激素水平都有可能發生很大的改變，不同嚴重程度ICP患者上述三項指標也會表現出明顯的不同，及時監測對診斷和治療ICP具有重要的意義。