熊去氧膽酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者療效研究*

段楚瑤，陳慶山，汪黎明，賀曉琪

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠期特發(fā)性肝臟損傷，也被稱為產(chǎn)科膽汁淤積癥，多發(fā)生于妊娠中晚期，以皮膚瘙癢、黃疸為臨床特征，血總膽汁酸（total serum bile acid，TBA）和甘膽酸升高為生化表現(xiàn)，對產(chǎn)婦沒有顯著的不良影響，是一種主要危及圍生兒安全的疾病[1，2]。目前，關(guān)于ICP的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但根據(jù)大量研究實(shí)驗和臨床觀察，有部分學(xué)者認(rèn)為其可能與代謝紊亂、基因變異和遺傳等因素有關(guān)。臨床上，用于治療ICP的藥物包括熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）、肝素、地塞米松、中藥等，其中UDCA作為治療ICP的一線藥物，具有安全、方便、有效、依從性高等特點(diǎn)，臨床應(yīng)用廣泛[3]。本研究應(yīng)用UDCA治療了ICP患者70例，觀察了其臨床療效，現(xiàn)報道結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年3月～2018年4月我院收治的ICP患者70例，年齡24～31歲，平均年齡為（27.31±3.45）歲。孕周為 30～39周，平均為（34.15±2.37）周。參照2015年中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會產(chǎn)科學(xué)組制定的ICP診療指南的標(biāo)準(zhǔn)診斷[4]，在妊娠期間臨床出現(xiàn)無其他原因可解釋的皮膚瘙癢、肝功能異常，伴或不伴血清TBA水平升高，瘙癢和血清學(xué)改變均于產(chǎn)后恢復(fù)，孕前無膽道和肝臟病史，納入研究前未應(yīng)用過治療藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重的心肺功能損傷、雙胎妊娠者、過敏性皮膚病或?qū)ρ芯克幬镞^敏者。本研究已通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 隨機(jī)將患者分成兩組，給予對照組患者地塞米松（湖北天藥藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H42020019）10 mg，肌肉注射 1 次 /d[5]，逐漸減量，苯巴比妥0.03口服，3次/d，治療4周；觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予熊去氧膽酸膠囊（Dr.Falk PharmaGmbH，注冊證號H20150365）250 mg口服，4次/d，治療4周。

1.3 檢測指標(biāo) 使用上海賢德實(shí)驗儀器有限公司生產(chǎn)的PUZS-300全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo)；采用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法檢測血清膽汁酸譜[石膽酸（lithocholic acid，LCA）、UDCA、鵝去氧膽酸 （chenodeoxycholic acid，CDCA）、膽酸（cholic acid，CA）、甘氨膽酸（glycocholic acid，GCA）、牛磺石膽酸（taurocholic acid，TLCA）、總膽酸（total cholic acid，TCA）][5]。

1.4 瘙癢評分標(biāo)準(zhǔn)[6]0分：無瘙癢；1分：偶發(fā)瘙癢；2分：間斷性瘙癢，無波動；3分：間斷性瘙癢伴癥狀波動；4分：持續(xù)性瘙癢。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用卡方檢驗或Fisher確切概率法計算，等級資料的比較采用秩和檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后瘙癢評分比較 治療前，觀察組和對照組瘙癢評分分別為（3.0±1.4）分和（3.1±1.4）分（P＞0.05）；治療4周后，觀察組瘙癢評分為（1.1±0.3）分，顯著低于對照組（2.3±0.8）分（P＜0.05）。

2.2 兩組妊娠結(jié)局的比較 觀察組早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、新生兒窒息等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1 兩組治療后不良妊娠結(jié)局（%）的比較

2.3 兩組肝功能指標(biāo)變化比較 治療4周后，兩組血清ALT、AST和TBIL水平均明顯下降，且觀察組顯著低于對照組（P＜0.05，表2）。

表2 兩組血清肝功能指標(biāo)（±s）比較

表2 兩組血清肝功能指標(biāo)（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數(shù) ALT（U/L） AST（U/L） TBIL（μmol/L）觀察組 治療前 35 254.3±54.3 181.5±32.7 36.5±5.4治療后 25.7±10.0① 42.6±10.3① 21.6±3.8①②對照組 治療前 35 256.5±52.4 179.3±30.6 36.8±5.7治療后 85.1±24.3 84.3±11.3 30.5±5.4

2.4 兩組血清膽汁酸譜變化比較 治療4周后，觀察組血清UDCA水平顯著高于，而血清CA、GCA和TCA水平顯著低于對照組（P＜0.05，表3）。

表3 兩組血清膽汁酸譜（μmol/L，±s）變化比較

表3 兩組血清膽汁酸譜（μmol/L，±s）變化比較

與對照組比，①P＜0.05

例數(shù) LCA UDCA CDCA CA GCA TLCA TCA觀察組 治療前 35 0.1±0.0 0.3±0.0 0.4±0.1 3.9±0.2 4.2±0.5 0.1±0.0 8.5±1.1治療后 0.1±0.0 3.2±0.1① 0.3±0.2 1.2±0.1① 1.6±0.2① 0.1±0.0 1.2±0.3①對照組 治療前 35 0.1±0.0 0.3±0.1 0.4±0.2 4.0±0.3 4.1±0.6 0.1±0.1 8.4±1.4治療后 0.1±0.0 2.5±0.2 0.4±0.1 2.4±0.2 2.8±0.5 0.1±0.0 4.2±0.9

2.5 兩組不良反應(yīng)情況比較 在治療過程中，1例觀察組患者出現(xiàn)便溏，止瀉處理后癥狀消失，1例出現(xiàn)惡心，無明顯嘔吐；對照組無明顯不良反應(yīng)。

3 討論

ICP是孕產(chǎn)婦特有的并發(fā)癥之一，可出現(xiàn)在妊娠期的各個階段，主要發(fā)生于妊娠中期以后，只有少數(shù)出現(xiàn)于妊娠早期或足月時。ICP的臨床癥狀表現(xiàn)為皮膚瘙癢和黃疸。妊娠期所表現(xiàn)出的瘙癢癥狀與膽汁淤積所致膽汁酸沉積于皮膚，進(jìn)而刺激神經(jīng)末梢有關(guān)。瘙癢的嚴(yán)重程度與病情無關(guān)，產(chǎn)后數(shù)天即可消失，再次妊娠可復(fù)發(fā)。黃疸一般在瘙癢后1～4周內(nèi)發(fā)生，可一直持續(xù)到產(chǎn)后1月內(nèi)。目前，對該病的發(fā)病機(jī)制尚無統(tǒng)一的定論，認(rèn)為可能與孕婦雌激素水平、環(huán)境和遺傳等因素有關(guān)。發(fā)病率情況地域性較明顯，國內(nèi)主要以上海、四川等地區(qū)發(fā)病率較高。ICP所導(dǎo)致的血清學(xué)指標(biāo)異常升高，在妊娠終止后均能快速恢復(fù)正常。所以，ICP母親預(yù)后良好，但卻可能會對圍產(chǎn)兒帶來不良的影響，可能會導(dǎo)致早產(chǎn)、胎兒窘迫、窒息、產(chǎn)后出血等情況的發(fā)生[7-9]。目前，治療ICP患者的方法包括一般治療、胎兒監(jiān)護(hù)、藥物治療、其他治療及適時終止妊娠等。UDCA作為目前治療ICP的一線藥物，主要功能為恢復(fù)肝臟的正常代謝、加強(qiáng)胎盤對膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)、減少膽汁酸的積累、保護(hù)肝細(xì)胞免受膽汁酸的損傷、增加轉(zhuǎn)運(yùn)至組織的表面、防止氧化應(yīng)激和凋亡[10]。UDCA具有親水性，而膽汁分泌和排泄障礙易致疏水性膽汁酸淤積，口服UDCA后干擾了膽酸和鵝脫氧膽酸在小腸的吸收，降低血液中的有毒膽鹽，進(jìn)而保護(hù)肝細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶，促進(jìn)肝細(xì)胞功能恢復(fù)，增加排泄和解毒作用。

雖然ICP對產(chǎn)婦沒有顯著性的不良影響，但其所引起的瘙癢嚴(yán)重影響了妊娠期婦女的生活質(zhì)量。本組研究中，UDCA可有效降低患者瘙癢程度評分，對于提高孕婦孕期生活質(zhì)量具有重要的意義。從兩組治療的臨床有效率來看，觀察組臨床效果較好，說明UDCA用于治療ICP患者效果明顯。對90例ICP患者進(jìn)行UDCA治療，結(jié)果顯示臨床治療總有效率為93.3%[11]。從國外研究情況來看，納入根據(jù)瘙癢和肝臟生化指標(biāo)升高診斷的ICP患者203例，其中157例患者在研究期間接受小劑量的UDCA治療，治療兩周后，治療無效患者僅有17例（10.8%），總有效率為89.2%[12]。本研究結(jié)果結(jié)合國內(nèi)外研究結(jié)果可進(jìn)一步提示應(yīng)用UDCA治療ICP患者的臨床有效性較好，但國外研究中關(guān)于劑量的大小的確定對治療效果的影響，本研究未做深入探討，可在以后的研究中進(jìn)行深入的研究。

肝臟是合成和從門靜脈攝取膽汁酸的唯一場所，肝臟疾病與血清膽汁酸水平之間關(guān)系密切。膽汁酸在人體內(nèi)主要起到參與調(diào)節(jié)膽固醇的穩(wěn)態(tài)及排泄內(nèi)源和外源性代謝物，解毒、消化等作用，母體血清TBA水平是診斷和監(jiān)測ICP最主要的血清學(xué)指標(biāo)[13，14]。膽汁酸毒性在膽汁淤積性肝損傷的病理過程中扮演著重要的角色。當(dāng)孕婦發(fā)生ICP時，血清中升高的膽汁酸水平會引起血管動力學(xué)的改變。膽汁酸可通過調(diào)節(jié)心室心肌與竇房結(jié)通道電導(dǎo)和鈣動力學(xué)，從而降低心率，誘發(fā)心律失常。胎兒宮內(nèi)死亡可能與膽汁酸的異常升高有關(guān)。膽汁酸可能直接作用于皮膚表面的感覺神經(jīng)末梢，從而誘發(fā)瘙癢，ICP患者體內(nèi)膽汁酸水平異常升高，也可使得胎兒體內(nèi)膽汁酸水平相應(yīng)增加，胎兒結(jié)腸運(yùn)動可被胎兒體內(nèi)的高濃度的膽汁酸水平誘發(fā)，刺激胎兒排出大量的糞便，加重羊水污染。膽汁酸通過G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1（Gpbar 1），誘導(dǎo)NF-KB通路的激活，由此引起滋養(yǎng)細(xì)胞炎癥因子的上調(diào)，導(dǎo)致胎盤中白細(xì)胞的異常浸潤和炎癥。UDCA與膽汁酸競爭結(jié)合Gpbar 1，從而抑制膽汁酸引起的滋養(yǎng)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，提高ICP患者胎兒的生存率[15]。本研究采用UDCA治療ICP患者，結(jié)果顯示ICP患者服用UDCA可降低了產(chǎn)婦膽汁酸濃度，改善了胎兒結(jié)局，降低了膽汁酸對胎盤的損傷，國內(nèi)外多項研究結(jié)果顯示，UDCA對改善ICP患者瘙癢和肝功能安全有效，同時也降低了不良的母嬰結(jié)局發(fā)生率[16-18]。

ICP患者肝功能指標(biāo)多表現(xiàn)出異常升高，本研究中可以看出，ICP患者在治療前肝功能指標(biāo)如ALT、AST水平均高于正常值，治療后兩組患者肝功能指標(biāo)均有所下降，但觀察組肝功能指標(biāo)顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，印證了UDCA可改善患者的肝功能且治療效果明顯，觀察組患者治療后血清TBA水平低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，也進(jìn)一步說明了UDCA相對于其它藥物治療可明顯改善膽汁酸異常升高情況。本組患者在治療過程中并未出現(xiàn)較明顯的不良反應(yīng)，并無患者因藥物的不良反應(yīng)而中途退出研究，在治療期間并未出現(xiàn)歸因于UDCA治療的并發(fā)癥，說明本研究應(yīng)用藥物的安全性較高。另外，UDCA治療可有效降低早產(chǎn)、產(chǎn)后出血和新生兒窒息發(fā)生率等情況，有助于孕婦繼續(xù)妊娠，降低早產(chǎn)兒的發(fā)生率及新生兒的死亡率，有利于改善妊娠結(jié)局。本組未出現(xiàn)胎兒死亡情況，與精心治療和護(hù)理有很大的關(guān)系[19，20]。

綜上所述，應(yīng)用UDCA治療ICP患者效果顯著且安全性高，可有效緩解患者的臨床癥狀，改善患者肝功能，降低不良妊娠發(fā)生率。