丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯合復方甘草酸苷治療酒精性肝硬化患者療效及其對血清BGP水平的影響*

朱婭鴿，劉錦峰

復方甘草酸苷可特異性抑制花生四烯酸代謝，起到抗炎、護肝作用，被廣泛應用于肝硬化的臨床治療[1-3]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸對肝細胞有一定程度的保護作用[4-6]。由于酒精性肝硬化患者肝功能異常，胃腸道淤血，易合并營養不良并伴有骨質異常。本研究應用丁二磺酸腺苷蛋氨酸和復方甘草酸苷聯合治療酒精性肝硬化患者，探討了對血清骨鈣素（BGP）和胰島素樣生長因子1（IGF-1）水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年3月～2018年2月我院診治的酒精性肝硬化患者276例，男性219例，女性57例，平均年齡為（54.2±9.8）歲。所有患者符合中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組制定的酒精性肝硬化診斷標準[7]。納入患者飲酒史均超過5年。排除合并嚴重的心、腎、肺等臟器器質性病變、合并肝炎病毒標志物陽性、因自身免疫、藥物或其他因素所引起的肝硬化或對研究藥物過敏者。本研究獲得我院醫學倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 采用隨機數字表法將患者分成兩組，給予對照組患者丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片（Hospira S.P.A.，國藥準字：H20150629）500 mg 口服，2次/d；觀察組患者在對照組治療的基礎上給予復方甘草酸苷注射液（北京凱因科技股份有限公司，國藥準字：H20058999）120 mg加入5%葡萄糖溶液250 ml中，靜脈滴注，1次/d。兩組均治療3 w。

1.3 檢測 使用BS-600全自動生化分析儀（深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司）檢測血生化指標；采用放射免疫法檢測血清BGP水平；采用ELISA法檢測血清IGF-1水平；采用化學發光免疫法檢測血清透明質酸（HA）、層黏連蛋白（LN）、IV 型膠原（IV-C）和III型前膠原（PC-III）水平。

1.4 統計學方法 應用SPSS 20.0軟件行統計學分析，計數資料的比較采用x2檢驗；計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本的t檢驗，P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床癥狀改善情況的比較 治療后，觀察組患者腹脹、乏力、納差和惡心等臨床癥狀改善情況顯著優于對照組（P＜0.05，表1）。

表1 兩組臨床癥狀[n（%）]改善情況的比較

2.2 兩組肝功能指標變化的比較 在治療前，兩組肝功能指標比較無統計學差異（P＜0.05）；在治療后，觀察組患者血清TBIL和GGT均顯著低于對照組（P＜0.05），而血清ALB水平顯著高于對照組（P＜0.05，表2）。

2.3 兩組血清肝纖維化指標變化的比較 在治療前，兩組血清HA、LN、IV-C和PC-III水平比較無統計學差異（P＜0.05）；在治療后，觀察組血清肝纖維化指標均顯著低于對照組（P＜0.05，表3）。

2.4 兩組血清IGF-1和BGP水平比較 在治療前，兩組血清IGF-1和BGP水平比較無統計學差異（P＜0.05）；在治療后，觀察組血清IGF-1和BGP水平均顯著高于對照組（P＜0.05，表4）。

表2 兩組肝功能指標（±s）的比較

表2 兩組肝功能指標（±s）的比較

與對照組比，①P＜0.05

例數 ALB（g/L） INR TBIL（mol/L） GGT（U/L）觀察組 治療前 138 31.4±8.2 1.2±0.2 72.4±16.5 387.4±143.4治療后 36.8±10.3① 1.1±0.2 26.4±5.1① 158.6±72.8①對照組 治療前 138 31.5±8.4 1.2±0.2 72.4±16.5 385.9±143.4治療后 29.4±9.2 1.2±0.3 47.3±9.4 254.6±100.4

表3 兩組血清肝纖維化指標（±s）的比較

表3 兩組血清肝纖維化指標（±s）的比較

與對照組比，①P＜0.05

例數LN（g/L）HA（g/L）PC-III（g/L）IV-C（g/L）觀察組 治療前 138 243.5±27.3 257.3±53.5 165.3±32.5 182.4±26.7治療后 87.4±8.3① 72.6±18.4① 94.5±31.3① 64.3±9.5①對照組 治療前 138 242.8±27.3 257.3±53.5 164.8±32.5 182.5±26.7治療后 165.3±19.8 158.4±30.5 147.4±42.5 98.4±26.4

表4 兩組血清I G F-1和BG P水平（±s）的比較

表4 兩組血清I G F-1和BG P水平（±s）的比較

與對照組比，①P＜0.05

例數 IGF-1（ng/ml） BGP（ng/ml）觀察組 治療前 138 137.4±26.4 4.6±2.1治療后 198.2±34.6① 8.8±3.9①對照組 治療前 138 137.4±26.4 4.6±2.1治療后 162.5±30.5 6.7±3.0

3 討論

有研究[8-10]表明，酒精可使胱硫醚β-合酶及蛋氨酸合成酶活性降低，導致同型半胱氨酸積聚在體內，形成高同型半胱氨酸血癥，從而誘發氧化應激、內質網應激等，同時激活炎癥因子，加重肝臟的損傷。酒精性肝硬化患者常伴有骨代謝異常，主要由骨形成減弱和骨吸收增強導致，常表現為鈣磷代謝的異常和骨密度的降低，單純戒酒不能改善骨密度[11]。更有研究[12]表明，酒精性肝硬化患者在腸道攝取和餐后階段蛋白質合成方面受損，表現出“合成代謝抵抗”狀態。故及時有效的治療酒精性肝硬化是至關重要的。復方甘草酸苷主要來源于甘草，是甘草酸苷、半胱氨酸和甘氨酸的復合制劑，可通過特異性地抑制花生四烯酸的代謝，降低機體炎性介質的活性，對T淋巴細胞具有一定的免疫調節作用，起到保護肝臟細胞，防止肝纖維化的作用，并抑制肝臟內醛固酮的活性，減緩類固醇的代謝，其組成成分中的甘酸和甘氨酸具有較好的解毒及抗變態反應療效[13]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片可通過質膜磷脂甲基化，調節肝臟細胞膜的流動性，通過轉硫基反應促進解毒過程中硫化物的合成，緩解由膽酸造成的氧自由基對肝臟細胞的損害[14]。

本研究結果提示，在治療結束時，觀察組患者腹脹、乏力、納差、惡心、鞏膜黃染等臨床癥狀改善情況均顯著優于對照組，說明丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片與復方甘草酸苷聯合治療可明顯改善酒精性肝硬化患者的臨床癥狀，具有較好的解除癥狀的作用，可能與丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片在抑制肝細胞炎癥損害的同時，可增強肝細胞活力，緩解患者癥狀有關。在肝臟細胞受損時，細胞膜通透性增加，導致血漿中TBIL和GGT水平明顯升高，這些指標可有效反映肝細胞內炎癥狀態及肝細胞的損傷情況[15，16]。本研究在治療后觀察時發現，觀察組患者血清TBIL和GGT水平均顯著低于對照組，而血清ALB水平顯著高于對照組，說明丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片聯合復方甘草酸苷可有效改善患者肝功能指標，提升血清白蛋白水平，可能與丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片在復方甘草酸苷護肝的基礎上，通過補充外源性腺苷蛋氨酸，防止肝內膽汁淤積，加強肝細胞的解毒作用，從而防止肝細胞損傷有關。肝纖維化嚴重程度與血清HA、LN、IV-C和PC-III水平密切相關，其中IV-C主要來源于基底膜降解。當肝臟病變時，其水平隨著病情嚴重程度升高，對于診斷肝纖維化的靈敏度與特異度均較高[17-18]。本研究在治療后，兩組患者血清HA、LN、IV-C和PC-III等肝纖維化指標均顯著低于治療前，但觀察組患者血清HA、LN、IV-C、PC-III等肝纖維化指標均顯著低于對照組，說明丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片與復方甘草酸苷聯合治療可明顯改善酒精性肝硬化患者肝纖維化狀態。

BGP是一種維生素K依賴性非膠原骨蛋白，由增殖期成骨細胞特異合成和分泌，血漿中BGP水平可較好地反映骨細胞活性。由于肝硬化患者存在膽汁分泌障礙，抑制腸道對維生素D和鈣的吸收，導致血清1，25二羥維生素D3水平降低，加上維生素K的缺乏，從而導致BGP的合成和分泌降低[19]。IGF-1主要作用于成骨細胞的有絲分裂和分化，可通過骨膠原的增加，促進骨形成，與骨質的形成密切相關[20]。本研究結果提示，在治療后，兩組患者血清IGF-1和BGP水平均顯著高于治療前，但觀察組患者血清IGF-1和BGP水平均顯著高于對照組，說明丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片聯合復方甘草酸苷可明顯增加酒精性肝硬化患者的骨細胞活性，改善患者骨質。