全視網膜光凝術聯合康柏西普玻璃體腔注射對糖尿病視網膜病變患者房水中VEGF、SDF-1表達的影響

劉 璽，岳 鵬，陳 維，劉 玉，李共舉，倪佑強，陳小龍

(重慶市綦江區人民醫院眼科，重慶 綦江 401420)

糖尿病視網膜病變(Diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者視力受損的主要原因，主要表現為視網膜病變，黃斑水腫而引起視力下降，嚴重者可致盲，DR的發病率在糖尿病史5年以上的患者中可達50%以上[1]。目前，全視網膜光凝術(Retinal photocoagulation，PRP)是治療DR常用方法，可有效改善患者的病情，但仍有部分患者術后視網膜病變控制不佳[2]。而DR的視網膜新生血管與多種因子異常表達有關，其中血管內皮生長因子(VEGF)、基質細胞衍生因子1(SDF-1)是重要的血管新生因子，在DR的視網膜新生血管中具有重要的作用，提示改善上述因子可成為新的治療靶點[3，4]。而康柏西普是一種新型抗VEGF藥物，近年來被應用于多種新生血管性疾病治療中，且具有良好的療效，但關于其聯合PRP對DR患者VEGF、SDF-1的影響報道較少[5]。本研究通過給予DR患者PRP聯合康柏西普玻璃體腔注射治療，探討其對患者VEGF、SDF-1的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2015年6月至2018年11月我院收治的DR患者59例，納入標準：①經臨床癥狀、病史、熒光素眼底血管造影(FFA)、光學相干斷層掃描(OCT)檢查為DR；②糖尿病病程>5年、患眼最佳糾正視力(BCVA)>0.1、DR分期為Ⅳ～Ⅵ期、眼壓為10～21 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)、黃斑中心凹視網膜厚度(CMT)>225 μm且中心凹曲線消失；③年齡>18歲、無精神病病史；④知情同意。排除標準：①術前1月血糖控制不佳(空腹血糖>11.0 mmol/L)、有抗VEGF治療史；②有高度近視及其他非DR眼底病；③有心、肝、腎等嚴重性疾病；④妊娠期、哺乳期女性。按照治療方法不同分為光凝組(29例)和聯合組(30例)，兩組基線資料比較，差異無統計學意義(P> 0.05)，見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2 方法聯合組給予全視網膜光凝術聯合康柏西普玻璃體腔注射治療，即治療前3～5 d氧氟沙星眼液每天4次點眼，術前30分鐘托吡卡胺滴眼液滴眼后消毒鋪巾、散瞳至5～6 mm、鹽酸奧布卡因眼液表面麻醉、開瞼、固定眼球等準備，康柏西普(10 mg/ml，0.2 ml，國藥準字S20130012，成都康弘生物科技有限公司)于角膜緣后4 mm垂直眼球壁刺入玻璃體腔，輕柔緩慢注射0.05 ml(0.5 mg)后，輕柔緩慢退出針頭、按壓注射部位1 min、無菌紗布覆蓋、氧氟沙星滴眼液滴眼(4次/天，連用1周)，7d后行全視網膜光凝術，即采用蔡司532眼底激光機對黃斑區行C形格柵狀光凝，參數設置為弧形光斑、波長532 nm、光斑直徑200 μm、功率200 mW、曝光時間0.1 s、光斑間距50～100 μm，≤500點/次，光凝范圍為黃斑區C字形光凝(顳側自上下血管弓至赤道部，視盤上下、鼻側外1.5 PD至赤道部)，以產生Ⅲ級激光光凝斑為準，1次/周，共3～5次。光凝組僅給予與聯合組相同的全視網膜光凝術治療。

1.3 觀察指標術前、術后1 d取房水0.05～0.1 ml置入無菌試管中，試劑盒均購自上海康朗生物科技有限公司，采用酶聯免疫吸附法檢測VEGF、SDF-1；術前及術后1 d、1月行視力、FFA、OCT、眼底照相、B超等檢測BCVA、CMT；并發癥：視網膜脫離、白內障、出血、眼壓升高(>25 mmHg)等[4，5]。

1.4 統計學方法采用SPSS 23.0軟件分析數據。計數資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；計量資料比較采用t檢驗；重復測量數據比較采用方差分析及LSD-t檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組房水中VEGF、SDF-1比較兩組術前房水中VEGF、SDF-1比較，差異無統計學意義(P> 0.05)，術后房水中VEGF、SDF-1均低于術前，且聯合組低于光凝組(P< 0.05)，見表2。

表2 兩組房水中VEGF、SDF-1比較

a與術前比較，P< 0.05

2.2 兩組CMT比較兩組術前CMT比較，差異無統計學意義(P> 0.05)，術后1 d、1月CMT低于術前，且聯合組低于光凝組(P< 0.05)，見表3。

表3 兩組CMT比較 (μm)

a與術前比較，P< 0.05

2.3 兩組BCVA比較兩組術前BCVA比較，差異無統計學意義(P> 0.05)，術后1 d、1月BCVA低于術前，且聯合組低于光凝組(P< 0.05)，見表4。

表4 兩組BCVA比較(LogMAR)

a與術前比較，P< 0.05

2.4 兩組并發癥情況比較兩組并發癥發生率比較，差異無統計學意義(P> 0.05)，見表5。

表5 兩組并發癥情況比較 [n(%)]

3 討論

DR是糖尿病患者常見的并發癥，由血管內的高血糖導致視網膜循環障礙而引起血-視網膜屏障受損所致，近年來隨著人們生活飲食改變，其發病逐年增加，可引起視網膜牽拉性脫離、玻璃體積血、纖維血管膜增生等而致視力下降，嚴重者可致盲，嚴重影響患者的正常生活[6，7]。

目前，DR的治療方法有多種，其中PRP是常用且有效的方法之一，通過激光的凝固效應可有效減少擴張的毛細血管的滲漏或封閉滲漏的微血管，并可有效破壞視網膜外層組織而減少其需氧量、促使新生血管消退，有助于改善血管內皮細胞屏障功能[8，9]；但受術后視網膜毛細血管內皮損害、眼內新生血管異常及新生血管膜、視網膜增殖膜與視網膜緊密連接等影響，部分患者常難以有效清除病灶組織，從而導致療效欠佳[10，11]。而近年來，相關研究顯示，DR的主要病理改變為視網膜缺血及視網膜廣泛無灌注使血管生長因子激活，導致新生血管、增殖性纖維膜過快過多而侵襲玻璃體并牽拉視網膜，提示抗血管新生治療對DR療效具有積極的作用[12，13]。而康柏西普是一種新型抗VEGF的融合蛋白，可抑制機體 VEGF 與受體結合而抑制新生血管形成，在新生血管相關疾病治療中的療效已逐漸被認可[14，15]。

此外，VEGF是一種特異性血管生成因子，具有促進血管通透性增加、細胞外基質變性、血管內皮細胞遷移、增殖和血管形成等作用；而SDF-1是趨化因子蛋白家族中的一員，可具有趨化細胞生長、增殖的作用；VEGF、SDF-1在DR的發生發展中，可共同參與眼內血管的異常新生，故可有效反映DR血管新生狀況[6，7]。

本研究結果顯示，聯合組和光凝組術后房水VEGF、SDF-1低于術前，且聯合組低于光凝組，表明全視網膜光凝術聯合康柏西普玻璃體腔注射能夠有效降低DR患者房水VEGF、SDF-1。這可能是由于在PRP中，能夠通過激光的凝固效應而抑制或封閉DR患者眼內滲漏的微血管，并破壞視網膜增殖膜而促使新生血管消退，有助于減少VEGF、SDF-1等血管生成因子的產生。而本研究聯合康柏西普玻璃體腔注射治療后，可能通過先于玻璃體腔內注射康柏西普通過靶向的抑制、阻斷DR患者眼內血管生成因子的活性，尤其是能夠有效抑制VEGF、SDF-1等因子的產生，再配合PRP治療，能夠產生了療效疊加的作用，從而更有效地降低了患者房水VEGF、SDF-1。同時，聯合組和光凝組術后1 d、1月CMT、BCVA低于術前，且聯合組低于光凝組。表明PRP聯合康柏西普玻璃體腔注射能夠有效降低DR患者CMT和改善BCVA。這可能是由于在單純視網膜光凝術治療DR中，雖能夠通過激光的凝固效應減少了患者VEGF、SD F-1等血管生成因子的產生，有效地促使了新生血管消退，從而減少了眼內血管新生對視網膜的損害而降低CMT、改善BCVA；但仍有部分患者難以有效清除眼內血管新生而影響了療效。而本研究聯合康柏西普玻璃體腔注射治療中，可能通過康柏西普的抗VEGF作用，能夠有效地抑制了DR患者VEGF、SDF-1等血管生成因子分泌，使VEGF、SDF-1促進血管新生的作用下降，再配合PRP治療，能進一步有效抑制眼內血管生成，使視網膜新血管發生不同程度的萎縮和消退，有助于更有效地促使新生血管消退而更有效地解除新生血管、增殖性纖維膜等對視網膜的損害。此外，本研究聯合組和光凝組并發癥率比較差異無統計學意義，提示PRP聯合康柏西普玻璃體腔注射治療DR患者的安全性好。這可能是由于本研究在聯合康柏西普治療中，注意準確采用30號針注射器于角膜緣后4 mm垂直眼球壁刺入玻璃體腔，且注射操作注意輕柔緩慢，故未對DR患者眼內組織造成嚴重損傷，未明顯增加患者視網膜脫離 、白內障、出血、眼壓升高等并發癥的發生。