表柔比星與多西他賽不同聯(lián)合方案對(duì)乳腺癌患者新輔助化療效果的影響

王仲臣，王廣征 ，譚亭昭

(山東省聊城市傳染病醫(yī)院，a.藥學(xué)部b.腫瘤科，山東 聊城 252000)

隨著公眾健康意識(shí)及影像學(xué)技術(shù)的不斷提高，乳腺癌早期診斷現(xiàn)狀已相對(duì)令人滿意，但仍有60%～70%患者確診時(shí)已存在血道或(和)淋巴轉(zhuǎn)移[1]，部分學(xué)者認(rèn)為乳腺癌腫只是全身性疾病的局部表現(xiàn)，故即便采取根治性手術(shù)甚至擴(kuò)大切除范圍，預(yù)后體內(nèi)廣泛分布的微小癌灶引起遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)仍舊難以避免，因而實(shí)施全身性、綜合性的干預(yù)舉措必要性極大。新輔助化療是當(dāng)代臨床外科手術(shù)及放射治療前縮小病灶體積或分布的主要方法，可簡化手術(shù)、增強(qiáng)腫瘤對(duì)放射線的敏感性并提高療法的安全性與療效[2]。表柔比星與多西他賽均是目前臨床應(yīng)用廣泛的代表性乳腺癌新輔助化療藥物，可組成包括5-氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺序貫聯(lián)合多西他賽(FEC-T)、多西他賽+表柔比星+環(huán)磷酰胺(TEC)等在內(nèi)有充足循證依據(jù)的化療方案[3]，但因其二者療效與安全性尚缺乏對(duì)比，尤其對(duì)癌組織內(nèi)促癌、抑癌等活性因子表達(dá)的影響仍不甚明確，實(shí)際應(yīng)用如何取舍還有待探索。基于此，本研究旨在通過比較FEC-T、TEC方案應(yīng)用于乳腺癌新輔助化療的臨床效果，現(xiàn)將取得成果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年1月至2017年12月期間于我院接受治療的150例乳腺癌患者為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：影像學(xué)及組織病理學(xué)檢查結(jié)果均符合乳腺癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；年齡≥18歲；美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期[5]；單側(cè)乳房受累；預(yù)測(cè)生存期≥6個(gè)化療周期。排除標(biāo)準(zhǔn)：就診前已接受化療、放療、內(nèi)分泌治療等任何內(nèi)科干預(yù)措施；對(duì)研究內(nèi)藥物有過敏反應(yīng)；治療時(shí)間<6個(gè)化療周期；伴有心、腦、肝、腎等關(guān)鍵臟器功能性疾病；中斷療程、療程內(nèi)死亡、臨床資料不完整或隨訪失聯(lián)者；妊娠期或哺乳期婦女；合并有其他部位惡性腫瘤或代謝性疾病。采用非隨機(jī)同期對(duì)照分組法，根據(jù)患者主觀意愿，將采用5-氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺序貫聯(lián)合多西他賽(FEC-T)方案者納入觀察組(n=87)，采用多西他賽+表柔比星+環(huán)磷酰胺(TEC)方案者納入對(duì)照組(n=63)。兩組患者一般臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組一般臨床資料比較

1.2 方法

1.2.1治療方法 觀察組實(shí)施FEC-T方案進(jìn)行治療，給予氟尿嘧啶注射液(生產(chǎn)企業(yè)：通化茂祥制藥有限公司，規(guī)格250 mg，國藥準(zhǔn)字H22023469)500 mg/m2，稀釋于150～250 ml生理鹽水進(jìn)行緩慢靜脈滴注+注射用表柔比星(生產(chǎn)企業(yè)：浙江海正藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格10 mg，國藥準(zhǔn)字H19990280)75 mg/m2，稀釋于100 ml生理鹽水進(jìn)行快速靜脈滴注+注射用環(huán)磷酰胺(生產(chǎn)企業(yè)：江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司，規(guī)格：200 mg，國藥準(zhǔn)字H32020857)500 mg/m2，稀釋于30～50 ml生理鹽水進(jìn)行緩慢靜脈推注，d1，21d為1個(gè)化療周期，治療3個(gè)周期后，序貫聯(lián)合多西他賽注射液(生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥有限公司，規(guī)格：200 mg，國藥準(zhǔn)字H20031244)75 mg/m2，以0.75 g/L為濃度下限進(jìn)行生理鹽水稀釋后緩慢靜脈滴注，d1，單藥治療3個(gè)周期。對(duì)照組實(shí)施TEC方案進(jìn)行治療，多西他賽注射液75 mg/m2+注射用表柔比星75 mg/m2+注射用環(huán)磷酰胺500 mg/m2，注射方法均同上，d1，21 d為1個(gè)化療周期，連續(xù)治療6個(gè)周期。兩組應(yīng)用多西他賽前預(yù)先服用抗組胺及調(diào)節(jié)免疫藥物，嚴(yán)密觀察用藥后毒副反應(yīng)發(fā)生情況并采取針對(duì)性措施進(jìn)行處理。

1.2.2生化檢測(cè) 于治療前及治療6個(gè)周期后，對(duì)患者乳腺癌腫行超聲引導(dǎo)下的空心針穿刺活檢術(shù)，取材滿意后濾紙片擦干并以液氮冷凍后送檢，室溫下中性福爾馬林固定后常規(guī)石蠟包埋并制備切片，分別采用兔抗人生長抑制因子4(ING4)、鼠抗人缺氧誘導(dǎo)因子1α亞基(HIF-1α)作為一抗，經(jīng)由免疫組織化學(xué)試驗(yàn)(IHC)，以半定量評(píng)估法綜合考慮染色強(qiáng)度及染色比例進(jìn)行分析；常規(guī)采集患者空腹?fàn)顟B(tài)肘靜脈血樣，充分凝血并離心后提取上層血清，分別采用糖類抗原153(CA153)、腫瘤特異性生長因子(TSGF)對(duì)應(yīng)的試劑盒，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定其在血清中的濃度。

1.3 治療效果評(píng)價(jià)采用實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[6]，對(duì)比治療前后磁共振成像(MRI)下病灶情況進(jìn)行評(píng)估，完全治愈：病灶完全消失，病理性淋巴結(jié)短軸直徑<10 mm；部分緩解：病灶直徑縮小>30%；病情惡化：病灶直徑擴(kuò)大>20%；疾病穩(wěn)定：病灶直徑變化在部分緩解與病情惡化所述標(biāo)準(zhǔn)之間；客觀緩解率=(完全治愈例數(shù)+部分緩解例數(shù))/本組總例數(shù)×100%。

1.4 生活質(zhì)量評(píng)估根據(jù)生命質(zhì)量問卷-乳腺癌23項(xiàng)(QLQ-BR23)[7]，分別從體象(4項(xiàng))、性功能(3項(xiàng))、乳腺癥狀(4項(xiàng))、肢體癥狀(4項(xiàng))、系統(tǒng)治療反應(yīng)(8項(xiàng))5個(gè)維度共23項(xiàng)條目進(jìn)行評(píng)價(jià)，每項(xiàng)條目計(jì)0～4分，分?jǐn)?shù)越高則說明生活質(zhì)量越差。

1.5 毒副反應(yīng)發(fā)生情況參照美國國立癌癥研究所(NCI)發(fā)布的不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)[8]，根據(jù)嚴(yán)重程度由輕到重分為1～4度，對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、貧血、血小板計(jì)數(shù)降低、支氣管痙攣、手足綜合征、脫發(fā)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、惡心/嘔吐、口腔黏膜炎在內(nèi)的毒副反應(yīng)進(jìn)行觀察并分度；嚴(yán)重毒副反應(yīng)發(fā)生率=(3度例數(shù)+4度例數(shù))/本組總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 20.0分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以百分率(%)表示，組間實(shí)施χ2檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間同期實(shí)施獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)期實(shí)施配對(duì)t檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較治療6個(gè)周期后，兩組治療效果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。見表2。

2.2 癌組織活性因子及血清腫瘤標(biāo)志物水平表達(dá)比較治療6個(gè)周期后，兩組癌組織ING4表達(dá)陽性率均較治療前有顯著提升，而HIF-1α表達(dá)陽性率及血清CA153、TSGF水平則均較治療前有顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，但組間同期表達(dá)陽性率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。見表3。

表2 兩組治療效果比較 [n(%)]

表3 兩組治療前后癌組織ING4、HIF-1α表達(dá)陽性率及血清CA153、TSGF水平比較

a與本組治療前比較，P< 0.05

2.3 兩組生活質(zhì)量比較治療6個(gè)周期后，兩組QLQ-BR23評(píng)分中體象、性功能、乳腺癥狀、肢體癥狀維度評(píng)分均較治療前有顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，但組間同期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，而觀察組系統(tǒng)治療反應(yīng)維度評(píng)分則明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。見表4。

表4 兩組治療后QLQ-BR23評(píng)分結(jié)果比較 (分)

a與本組治療前比較，P< 0.05；b與同期對(duì)照組比較，P< 0.05

2.4 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較療程內(nèi)，觀察組中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、貧血、血小板計(jì)數(shù)降低、支氣管痙攣、手足綜合征嚴(yán)重毒副反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，見表5。

表5 兩組嚴(yán)重毒副反應(yīng)發(fā)生率比較 (例)

*與對(duì)照組比較，P< 0.05

3 討論

表柔比星可通過阻礙腫瘤細(xì)胞合成DNA與RNA，干擾其細(xì)胞生理活性，并誘導(dǎo)生成自由基，引起胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化作用[9]，進(jìn)而促進(jìn)其凋亡。多西他賽是半合成修飾的生物堿類紫杉醇衍生物，可憑借高效促進(jìn)微管蛋白聚合并形成抗解聚機(jī)制[10]，破壞紡錘體功能并妨礙腫瘤細(xì)胞有絲分裂進(jìn)程，導(dǎo)致其無法順利增殖而走向凋亡。本研究中，兩組治療效果相當(dāng)，且血清腫瘤標(biāo)志物水平下降趨勢(shì)基本一致，這表明表柔比星與多西他賽無論以何種方案聯(lián)合應(yīng)用，均可對(duì)乳腺癌灶進(jìn)展趨勢(shì)起到良好的控制作用，對(duì)術(shù)前降低腫瘤分期有利。CA153多位于乳腺腫瘤細(xì)胞膜表面，一旦發(fā)生惡變，其細(xì)胞表達(dá)蛋白酶與唾液酶活性增強(qiáng)[11]，膜表面結(jié)構(gòu)發(fā)生變化而導(dǎo)致CA153脫落進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，其水平降低可提示乳腺癌細(xì)胞減少或細(xì)胞間黏附性增強(qiáng)，癌腫擴(kuò)大與轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)降低。有學(xué)者提出，TSGF作為乳腺癌細(xì)胞釋放的常見多肽類物質(zhì)，可特異性上調(diào)病灶局部區(qū)域細(xì)胞外毛細(xì)血管增生速度[12]。

ING4廣泛表達(dá)于各類組織細(xì)胞核內(nèi)，其生物功能涵蓋上調(diào)p53基因表達(dá)活性、重建細(xì)胞間接觸抑制機(jī)制、減緩血管增生、弱化細(xì)胞增殖、下調(diào)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)轉(zhuǎn)移能力及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等[13]，均與惡性腫瘤生物學(xué)行為關(guān)系緊密。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，HIF-1α可通過激活包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、促紅細(xì)胞生成素(EPO)及糖酵解酶在內(nèi)多種缺氧反應(yīng)有關(guān)蛋白的基因[14]，在缺氧環(huán)境中確保腫瘤細(xì)胞能量代謝、血管新生及耐藥等不良適應(yīng)性機(jī)制的高效運(yùn)轉(zhuǎn)。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后癌組織ING4表達(dá)陽性率均明顯升高，而HIF-1α表達(dá)陽性率均有明顯下降，提示FEC-T及TEC方案均能通過擾亂癌細(xì)胞基因表達(dá)程序，實(shí)現(xiàn)癌灶縮小的同時(shí)降低其惡性程度，但組間差異并不顯著，可見靶向性均欠佳，有待納入基因靶向治療實(shí)施進(jìn)一步探索。部分專家在體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，微管蛋白是HIF-1α mRNA翻譯所需骨架結(jié)構(gòu)的重要組成[15]，一旦攝入小劑量紫杉醇使微管蛋白發(fā)生異常聚合，可導(dǎo)致該mRNA無實(shí)現(xiàn)法轉(zhuǎn)運(yùn)而脫離多聚核糖體，進(jìn)而HIF-1α表達(dá)受到抑制，認(rèn)為可同理解釋本研究中多西他賽的藥理機(jī)制。

多西他賽細(xì)胞毒性相對(duì)廣泛，因此通常作為其所在方案毒副反應(yīng)的主要來源，加之因常溫下水溶性欠佳，常用的注射液劑型多采用聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯(Tween-80)助溶[16]，可增加超敏反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、貧血、血小板計(jì)數(shù)降低、支氣管痙攣、手足綜合征嚴(yán)重毒副反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組，而前者在QLQ-BR23評(píng)估中表現(xiàn)出系統(tǒng)治療反應(yīng)對(duì)生活造成負(fù)面影響遠(yuǎn)低于對(duì)照組，這說明FEC-T方案將療程涉設(shè)計(jì)為兩個(gè)階段并令多西他賽單藥序貫于第2階段，能有效減少所有藥物應(yīng)用劑量，并避免因同時(shí)用藥產(chǎn)生相互促進(jìn)的毒性疊加效應(yīng)，患者更易于耐受，可一定程度改善其治療體驗(yàn)，以積極的心態(tài)面對(duì)疾病并堅(jiān)持完成治療，有助于促進(jìn)預(yù)后生活質(zhì)量提升。李劍等[17]認(rèn)為，目前針對(duì)乳腺癌治療的聯(lián)合藥物方案研究已較多，均已證實(shí)對(duì)患者預(yù)后存活率改善有積極意義，根據(jù)我國女性身心素質(zhì)特征合理權(quán)衡方案中各藥物用法用量，為持續(xù)優(yōu)化患者生存質(zhì)量創(chuàng)造條件。

綜上所述，F(xiàn)EC-T與TEC方案應(yīng)用于乳腺癌新輔助化療治療效果相當(dāng)，且對(duì)癌組織表達(dá)ING4、HIF-1α及血清腫瘤標(biāo)志物水平影響程度差異較小，但前者由于療程內(nèi)部分嚴(yán)重毒副反應(yīng)發(fā)生率較低，更有利于改善患者生活質(zhì)量。