PICU神經外科術后腦膜炎患者臨床特點分析

魏曉星，楊鎰宇

(廣州市婦女兒童醫療中心PICU，廣東 廣州 510120)

神經外科術后并發腦膜炎有兩種類型：細菌性和無菌性。細菌性腦膜炎(post-neurosurgical bacterial meningitis，PBM)是目前神經外科危重癥患者術后的一種嚴重并發癥，發生率在1%～10%。PBM會延長患兒的住院時間，增加醫療成本，導致精神運動障礙、殘疾等嚴重的后果。重要的是，如果PBM得不到及時的治療，患兒的死亡率會超過20%。因此，臨床醫師盡早準確診斷，并及時的治療，對PBM的預后至關重要[1]。神經外科危重癥患兒由于術中存在植入物或出血等異物刺激，腦組織機械性損傷，腫瘤組織釋放炎性因子等因素，導致術后并發無菌性腦膜炎(post-neurosurgical aseptic meningitis，PAM)[2，3]，與細菌性腦膜炎有相似的臨床表現，腦脊液的中性粒細胞和蛋白也會增高，但腦脊液絕無細菌感染，治療上抗炎為主，無需抗生素抗感染。腦脊液培養是診斷細菌性腦膜炎的金標準；臨床醫師可以根據培養結果明確診斷，同時根據細菌鑒定及藥敏結果及時調整治療方案。但是，腦脊液培養時間較長，陽性率較低，臨床指導意義有限，培養結果出來之前，臨床醫師有時難以區分兩種腦膜炎，只能予以經驗性治療，這樣會導致患者治療過度或治療不足。本文回顧性分析2016年1月1日至2017年12月31日我院PICU49例神經外科術后腦膜炎患兒的臨床資料，并探討腦脊液乳酸脫氫酶(LDH)對PBM的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年1月1日至2017年12月31日入住我院PICU神經外科術后腦膜炎患者49例。所有患者均符合以下標準：均為第一次頭顱手術治療；術前均有使用預防抗生素頭孢唑啉(新泰林)，部分患兒根據手術情況術中追加一次新泰林，轉入PICU后不再繼續預防抗生素治療；術前術后均無其他臟器功能的損傷；出院時均達到出院標準，無死亡病例。排除標準：既往6個月診斷顱內感染；術前開放性頭顱骨折；術前有感染使用過抗生素；術中發現顱內感染；術后并發其他部位如手術切口、呼吸道、消化道、泌尿道等感染情況。本研究經本院醫學倫理委員會批準審核，研究方案取得患者或家屬知情同意。根據神經外科術后腦膜炎診斷標準[1，2]，49例患兒術后診斷為細菌性腦膜炎即細菌組(20例)，診斷為PAM即無菌組(29例)。其中細菌組：顱內腫瘤10例，大腦皮層發育不良導致的繼發性癲癇6例，蛛網膜囊腫1例，Chiari畸形3例；無菌組：顱內腫瘤14例，蛛網膜囊腫6例，大腦皮層發育不良或腦萎縮等導致的繼發性癲癇6例，煙霧病2例，蛛網膜下腔出血1例。

1.2 方法所有患者術后根據病情需要予以腰椎穿刺，留取腦脊液標本送我院實驗室行常規、生化、涂片、培養檢查。腦脊液細胞學采用Sysmex XN-1000全自動血細胞分析儀檢測，腦脊液生化指標采用日立7600-020全自動生化分析儀檢測。記錄患者的基本資料，包括性別、年齡、美國麻醉師協會(ASA)評分、手術麻醉期間地塞米松劑量、手術預防抗生素是否正確使用、手術風險分級標準(NNIS分級)、手術級別、手術時間、術中出血量、術后當天白蛋白或乳酸水平、住院天數、入住PICU天數、機械通氣時間、術后腦室外引流管放置天數、術后抗生素使用個數和天數、抗生素費用、腦脊液檢測結果。

1.3 統計學方法使用SPSS 20.0軟件進行統計分析。符合正態分布的連續計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以中位數(Q25，Q75)表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料以頻數和百分比進行描述，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基本情況比較細菌組的抗生素使用個數、天數、費用明顯高于無菌組，差異有統計學意義(P< 0.05)，。兩組性別、年齡、ASA評分、手術麻醉期間地塞米松劑量、手術預防抗生素使用是否正確、NNIS分級、手術級別、手術時間、術中出血量、術后當天白蛋白或乳酸水平、住院天數、入住PICU時間、機械通氣時間、術后腦室外引流管放置的時間比較，差異均無統計學意義(P> 0.05)，見表1。

表1 神經外科術后患兒無菌組和細菌組一般臨床情況比較

*手術時間超過3小時或術中出血量>1500 ml，手術中預防抗生素未給與第2劑，定義為錯誤。

2.2 患者腦脊液參數的統計情況本文49例患者腦脊液培養均為陰性結果，有1例腦脊液涂片可見大量革蘭氏陽性球菌。細菌組腦脊液在N%、LDH、hsCRP、蛋白水平均明顯高于無菌組，差異均有統計學意義(P< 0.05)，見表2。

表2 神經外科術后患兒無菌組和細菌組腦脊液檢測特點比較

2.3 細菌組腦脊液指標的診斷效能分析在細菌組腦脊液各項指標診斷效能(表3)中，腦脊液蛋白的敏感性最高，腦脊液LDH和hs-CRP的特異性最高，結果提示腦脊液中性粒細胞率、LDH、hs-CRP、蛋白對診斷PBM均具有診斷價值。細菌組腦脊液的N%、LDH、hsCRP、蛋白水平的受試者工作特征曲線(ROC)結果顯示，其中腦脊液LDH的曲線面積最大，診斷效能最高，見圖1。

表3 神經外科術后細菌組腦脊液各項指標診斷效能比較

圖1 神經外科術后細菌組腦脊液各項指標的ROC曲線

3 討論

神經外科術后PAM與PBM一直是臨床上較難鑒別的術后并發癥。相關文獻報道，PAM約占神經外科術后腦膜炎患者的70%[4，5]。PAM與PBM在臨床表現上極為相似，均可出現發熱、頭痛、嘔吐、意識障礙、腦膜刺激征等癥狀和體征，兩者難以鑒別。圍手術期使用皮質激素，術中預防抗生素使用錯誤，術后腦室外引流時間過長等均是PBM發生的高危因素[6]。PAM的發病機制，目前尚無定論，一些學者認為可能是術后出血、外科操作、囊性腫瘤內容物、腦組織電凝后變性蛋白、置入人工材料、骨渣等刺激蛛網膜下腔，產生大量的炎性細胞因子從而誘發類似細菌性腦膜炎的炎癥反應[7，8]，治療上以抗炎、血性腦脊液的引流為主，無需抗生素治療，一般預后較好。本文顯示，兩組在性別、年齡、等一般臨床特點在兩種術后腦膜炎的鑒別上無臨床指導意義，可能為本文的樣本量較少，對造成PBM的危險因素的研究結果有一定的影響。需要注意的是，PAM和PBM在治療方法及預后上存在很大差異。PBM有較高的致殘率及致死率，抗生素使用時間和住院時間明顯延長，花費也高，本文中細菌組也有此體現。所以，及時地對術后腦膜炎的類型做出準確診斷，不但有助于給予及時有效的治療，而且可以減少抗生素濫用引起的副作用，并能減少患者不必要的花費及患者的住院時間。

腦脊液的各項檢測指標可用于診斷PBM[9]。腦脊液涂片和培養是鑒別和診斷PAM及PBM的金標準，但腦脊液培養的陽性率較低[10，11]。PCR檢測由于腰椎穿刺過程中標本污染，以及基因芯片與非特異性細菌之間的交叉反應等，導致其假陽性率較高，特異性較低[12，13]，臨床指導意義有限。同時，PCR檢測成本較高和操作復雜，一般醫院難以開展，以上均限制了PCR檢測在臨床上的應用[14，15]。腦脊液WBC的敏感性和特異度很高，但準確度欠佳[16]。腦脊液蛋白及葡萄糖影響因素多，對于PBM的診斷效能存在一定的局限性[17]。所以為了及時鑒別出神經外科術后腦膜炎的類型，還需要探討其他的腦脊液指標。

LDH是糖酵解中催化乳酸生成丙酮酸的生物酶，在腦脊液中的水平較低且活性不高，約為血清中含量的10%。腦脊液LDH的來源主要包括血液和中樞神經系統自身產生，通過血腦屏障進入腦脊液，以及腦脊液中的細胞成分破壞后釋放入腦脊液。當出現以下情況時腦脊液LDH會增高：①腦組織細胞遭到破壞，酶從神經細胞內溢出；②腦腫瘤代謝過程中酶漏出；③腦疾患時腦脊液中各種細胞解體；④各種腦疾病引起的顱內壓升高，酶隨腦脊液量增多而增加；⑤腦脊液清除率下降；⑥未被破壞的腦細胞酶流出增多；⑦血腦屏障通透性的改變。因此當腦組織病變神經細胞受損、腦脊液中細胞解體、腦脊液量增加或血腦屏障通透性改變等情況下，即可影響LDH在腦脊液中的水平變化[18～20]。PBM由于致病菌的生長繁殖，腦組織遭到破壞，血腦屏障破壞，顱內壓升高，局部腦組織缺血缺氧，糖酵解作用加強，催化生成的酶活性增強，所以腦脊液中LDH活性也增強；同時，由于中性粒細胞增多，這些細胞在代謝過程中，胞內酶釋放入腦脊液導致LDH增高。本文細菌性腦膜炎和PAM的腦脊液LDH差異上有統計學意義，從ROC曲線來看，腦脊液LDH的曲線面積最大，診斷效能最高，臨床診斷界值161.50 μ/L，敏感性85.00%，特異性93.10%。因此腦脊液LDH檢測在鑒別PAM和PBM上具有較高的臨床應用價值，結合腦脊液WBC、腦脊液N%和腦脊液葡萄糖等能更及時判斷術后腦膜炎類型，從而能及時給與正確有效的治療。

LDH有LDH1～LDH5五種同工酶，有些研究發現，PBM有特異性的LDH2下降，PAM中發現LDH3升高具有特異性[21]。這是下一步研究的方向，進一步了解在不同腦膜炎中LDH同工酶的分布，來更準確的指導臨床的判斷。