丙氨酰-谷氨酰胺聯合生長抑素治療急性重癥胰腺炎臨床療效觀察

劉 琰，楊 芳，李雪梅，唐 瑜，袁 雪

(四川省南充市中心醫院ICU，四川 南充 637000)

急性重癥胰腺炎(sever acute pancreatitis，SAP)是一種常見且嚴重的急腹癥，占急性胰腺炎10%～20%，患者因伴全身性炎癥反應激活、多器官功能障礙等，其治療較為棘手，病死率可高達10%～30%[1]。生長抑素能通過抑制胰腺內外分泌、抑制炎性介質釋放等途徑對胰腺細胞有保護作用，在SAP治療中有重要應用[2]。腸道黏膜屏障功能受損、腸道內菌群及內毒素移位在SAP發生、發展中起主導作用，保護腸道功能、預防腸源性感染在SAP治療中備受重視[3]。丙氨酰-谷氨酰胺進入機體后能分解成丙氨酸、谷氨酰胺，能為腸黏膜細胞提供氮源、能量，促進腸黏膜修復及屏障功能恢復，有利于調節免疫功能、細胞因子水平等，是腸外營養的重要部分，目前在多種疾病營養支持治療中有重要應用[4，5]。本研究將丙氨酰-谷氨酰胺聯合生長抑素用于SAP患者治療，在緩解患者癥狀、促進腸道功能恢復等方面取得了較好的應用效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2016年1月至2017年12月本院收治的238例SAP患者。納入標準：符合指南中重癥急性胰腺炎診斷標準[6]，經血清學、影像學檢查確診，年齡18～75歲，發病24 h內入院，住院時間≥10 d，治療依從性良好，患者或家屬簽署知情同意，臨床資料完善。排除標準：入院時合并胰腺壞死、嚴重感染等并發癥，有手術治療指征，慢性胰腺炎急性發作，合并惡性腫瘤、嚴重肝腎功能不全、免疫系統疾病、腸道梗阻、精神障礙等，中途轉院或放棄治療，臨床資料不完整。根據治療方式不同分為觀察組102例與對照組136例，建立二元Logistic回歸傾向性得分模型后，進行1∶1匹配，經傾向性匹配評分，得到50對一般資料無統計學差異患者，其中觀察組男32例，女18例，年齡37～71歲[(48.64±10.32)歲]，體重指數(BMI)(24.36±2.74)kg/m2，改良CT嚴重指數評分(MCTST)(6.24±1.42)分，急性生理與慢性健康評分II(APACHE II評分)(18.08±2.16)分，發病誘因：膽源性26例，暴飲暴食9例，高血脂癥8例，酒精性7例；對照組男34例，女16例，年齡33～72歲[(47.72±14.36)歲]，BMI(24.18±2.66)kg/m2，MCTST評分(6.06±1.54)分，APACHE II評分(17.96±2.24)分，發病誘因：膽源性23例，暴飲暴食10例，高血脂癥12例，酒精性5例；兩組以上資料具有均衡性，可進行比較。

1.2 方法患者入院后常規禁食，給予早期液體復蘇，糾正水電解質、酸堿平衡紊亂，進行護肝、護胃等臟器功能支持治療，存在腹脹者予以胃腸減壓；發病初期給予腸外營養，胃腸動力能耐受后盡早實行腸內營養；膽源性患者預防性應用抗菌藥物；同時持續監測生命體征，根據情況給予氧氣吸入、止痛等處理。對照組在上述常規綜合治療基礎上，給予生長抑素(商品名：思他寧，生產企業Laboratoires Serono S.A.，批準文號H20020125)，250 μg+250 ml 5%葡萄糖溶液靜滴，1 h滴完，1次/天；觀察組在對照組之上，給予丙氨酰-谷氨酰胺注射液(辰欣藥業股份有限公司，國藥準字20053877)，按體重0.4 g/kg劑量+500 ml 5%葡萄糖溶液靜滴，1次/天。兩組均治療10 d后觀察療效。

1.3 觀察指標①臨床癥狀：兩組腹痛、腹脹緩解時間及腸道功能恢復時間，其中腸鳴音>5次/分鐘、腹脹緩解、出現肛門排氣視為腸道功能恢復。②胰腺炎相關血清指標：分別于治療前后采集患者靜脈血標本，檢測血清淀粉酶(AMY)(酶比色法)、C反應蛋白(CRP)(酶聯免疫吸附法)、白介素-6(IL-6)(酶聯免疫吸附法)、D-D聚體(乳膠凝聚比濁法)水平。③腸道屏障功能指標：于治療前后采集靜脈血標本，檢測血清內毒素、二胺氧化酶(DAO)、D-乳酸、及尿乳糖/甘露醇(L/M)值，其中內毒素采用凝膠法鱟試劑檢測，DAO、D-乳酸采用紫外分光光度計檢測，L/M值采用高效液相色譜法檢測。④肝功能指標：于治療前后采集空腹靜脈血標本，通過全自動生化分析儀檢測肝功能指標，比較兩組丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)水平。⑤療效：參考文獻療效標準[7]，治療后癥狀體征基本消失，實驗室指標(血淀粉酶、肝腎功能等)、CT檢查均恢復正常，無嚴重并發癥發生為顯效；癥狀體征明顯改善，實驗室指標、CT檢查結果明顯好轉，并發癥較輕為有效；癥狀體征改善不明顯，實驗室指標、CT檢查無明顯好轉，出現嚴重并發癥甚至死亡為無效；總有效率=顯效率+有效率。

1.4 統計學方法采用SPSS 22.0統計學軟件分析數據。計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床癥狀改善時間比較觀察組腹痛、腹脹緩解時間及腸道功能恢復時間均低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床癥狀改善時間比較 (d)

2.2 兩組胰腺炎相關血清指標比較治療前，兩組血清AMY、CRP、IL-6、DD水平比較差異無統計學意義(P<0.05)；治療后，兩組AMY、CRP、IL-6、DD水平均低于治療前(P<0.05)，且觀察組上述指標低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組血清AMY、CRP、IL-6、DD水平比較

*與治療前比較，P<0.05；#與對照組比較，P<0.05

2.3 兩組腸道屏障功能指標比較治療前，兩組內毒素、DAO、D-乳酸、L/M值比較差異無統計學意義(P<0.05)；治療后，兩組內毒素、DAO、D-乳酸、L/M值均低于治療前(P<0.05)，且觀察組上述指標低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組內毒素、DAO、D-乳酸、L/M值水平比較

與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.4 兩組肝功能指標比較治療前，兩組ALT、AST、TBIL比較差異均無統計學意義(P<0.05)；治療后，兩組ALT、AST、TBIL均低于治療前(P<0.05)，且觀察組上述指標低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后ALT、AST、TBIL水平比較

*與治療前比較，P<0.05；#與對照組比較，P<0.05

2.5 兩組療效比較觀察組總有效率高于對照組(χ2=4.000，P<0.05)，見表5。

表5 兩組療效比較 [n(%)]

3 討論

SAP病理機制復雜，主流觀點認為，SAP患者胰腺因多種因素作用防御功能降低，加上胰酶被異常激活，使得胰腺及周圍組織遭受破壞，可釋放大量炎性因子，引發級聯放大效應，與此同時，機體腸道黏膜屏障功能遭受破壞，腸道中菌群及內毒素出現移位，可進一步加重病情進展，因此抑制胰腺自身消化、促進腸道功能恢復是SAP治療中的重點[8]。生長抑素作為一種神經內分泌多肽可以抑制生長激素、胰及胃腸道相關激素等分泌，對胰腺有保護作用，在SAP治療中較為多見，近來還有研究證實，生長抑素對多種炎癥介質、細胞因子的生成及釋放有抑制作用，且腸上皮是其重要靶器官，因此生長抑素某種程度上能通過減輕腸黏膜上皮炎癥反應來發揮腸黏膜保護作用，但其改善腸黏膜屏障功能效果不顯著[9]，因此尋找其他對腸道功能有顯著改善作用的藥物是臨床關注重點。

谷氨酰胺是腸道修復的重要營養物質及基本能量來源，對維持腸道黏膜完整性及功能有重要意義，正常狀態下主要由骨骼肌產生，一般能滿足機體需求，但在疾病、應激、炎性反應等狀態下谷氨酰胺被大量消耗，難以滿足機體需求，對腸道干細胞分化、黏膜細胞代謝會產生不良影響，不利于腸道功能修復，因此需要外源性補充，但由于谷氨酰胺不穩定，常與丙氨酸結合制成丙氨酰-谷氨酰胺雙肽，目前在多種疾病腸外營養支持治療中均有應用，可保護腸道黏膜，避免因腸黏膜屏障功能受損造成的炎性反應、感染等發生[10]。有研究顯示，丙氨酰-谷氨酰胺在SAP患者中作用機制可以表現為以下幾個方面，首先，外源性補充丙氨酰-谷氨酰胺可為小腸上皮細胞增殖提供氮源及能量，促進其分裂、增殖，利于腸黏膜修復，進而保障其完整性，促進屏障功能恢復；其次，丙氨酰-谷氨酰胺能促進腸上皮細胞谷胱甘肽合成，對減輕腸黏膜氧化應激有積極作用，從而減少發生SAP時因氧化應激誘導的腸黏膜上皮細胞凋亡，進而保護腸黏膜；再者，丙氨酰-谷氨酰胺可通過影響Ca2+、cAMP等介質來減小乳糖跨膜緊密連接彌散率，有利于改善腸黏膜通透性；此外，丙氨酰-谷氨酰胺對腸道sIgA分泌有促進作用，可提供免疫功能，減輕炎性因子及細胞因子釋放[11，12]。

本研究結果顯示，應用丙氨酰-谷氨酰胺治療的觀察組，腹痛、腹脹緩解時間及腸道功能恢復時間均顯著低于對照組，提示丙氨酰-谷氨酰胺對緩解胰腺炎患者癥狀有積極意義，與其能保護腸黏膜完整性、促進腸道功能恢復有關，李春燕等[13]研究也顯示，丙氨酰-谷氨酰胺用于SAP治療對緩解患者癥狀、促進腸道功能恢復有積極作用。AMY是胰腺炎診斷的首選指標，在SAP患者中水平顯著上升；CRP、IL-6使常見炎性介質，在SAP患者中表達顯著上升；DD是一種高凝狀態及纖溶亢進分子標志物，有研究，SAP患者胰腺微循環障礙與病情密切相關，病情越重，凝血及纖維功能紊亂越顯著，檢測DD水平能反應SAP患者病情嚴重情況，有利于預后判斷。本研究結果顯示，治療后觀察組AMY、CRP、IL-6、DD水平均顯著低于對照組，提示丙氨酰-谷氨酰胺對減輕SAP患者炎性反應、改善病情進展有積極意義，可能機制在于，補充丙氨酰-谷氨酰胺后能作用于免疫細胞，能調節促炎-抗炎因子平衡，降低單核細胞、血管內皮細胞組織因子表達，對減少纖維蛋白原合成、凝血酶應答反應也有積極意義，與李春燕等發現一致[13]。內毒素、D-乳酸由腸道細菌生成，SAP患者因腸道通透性升高，血清內毒素、D-乳酸可明顯升高；DAO一般僅存在小腸黏膜及纖毛上皮細胞中，SAP患者因腸道黏膜受損，DAO可隨著腸黏膜脫落經腸細胞空腔淋巴管入血，使得血清水平上升；L/M值能反映腸道黏膜通透性，其值升高意外著通透性增加，腸道黏膜屏障功能受損。本研究發現，治療后觀察組內毒素、DAO、D-乳酸、L/M值水平均顯著低于對照組，提示丙氨酰-谷氨酰胺能改善腸道黏膜屏障功能。據相關報道指出，SAP患者肝損傷發生率可高達88.9%，肝功能異常能一定程度上反映胰腺炎病因情況、病情嚴重程度及治療改善情況。本研究結果顯示，治療后觀察組ALT、AST、TBIL改善均優于對照組，提示丙氨酰-谷氨酰胺對改善患者肝功能有積極意義，有不少研究也證實外源性補充谷氨酰胺對多種消化系統疾病患者肝功能有改善作用，可能與其能提高谷胱甘肽濃度、增加肝組織能量供應等作用相關。在臨床療效評價中，發現觀察組有效率顯著高于對照組，說明應用丙氨酰-谷氨酰胺能提高SAP臨床療效，與王道軍等[14]報道一致。

綜上所述，丙氨酰-谷氨酰胺聯合生長抑素治療SAP患者，能緩解患者臨床癥狀，改善炎癥反應、腸道功能及肝功能，提高臨床治療效果，值得臨床應用。