新型口服抗凝藥利伐沙班在房顫患者中的應用

李枚娟,王預立,林杉鐿,楊亞莉,黃衛斌

黃衛斌,主任醫師,博士研究生,博士后,碩士生導師,畢業于北京大學醫學部,擅長各種心血管疾病診治，尤其是復雜心律失常介入診療。海峽兩岸醫藥衛生交流協會臺海醫學會心律心電專業委員會主任委員,福建省海峽兩岸醫藥衛生交流協會心律學分會主任委員,福建省醫學會心電生理與起搏分會副主任委員,廈門市醫學會心電學分會副主任委員,海峽兩岸醫藥衛生交流協會心血管分會常委,中華醫學會心電生理與起搏分會房顫工作組及室性心律失常工作委員會成員,中華醫學會心電生理與起搏分會心臟性猝死預防工作委員會委員,中國生物醫學工程學會心律學分會委員及房顫工作組成員,中國醫藥生物技術協會心電學技術分會委員及無創心臟電生理委員會常委,中國醫學科學技術學會心臟學分會常委,福建省心電學會常委,廈門市醫學會心血管分會常委,廈門市醫學會心電生理與起搏分會主任委員。研究方向:心臟起搏與電生理。

臨床心律失常中,心房顫動(簡稱房顫)極為常見,按照發病時間分類,一般分為陣發性房顫、持續性房顫、長程持續性房顫、永久性房顫4類。目前,全球房顫的發病率為1.5%～2.0%,多種因素,如高齡、冠心病、高血壓、糖尿病、心肌病、肥胖等均可導致心房電重構和結構重構,從而引發房顫。房顫是卒中的獨立危險因素[1],會增加腦卒中的風險,因此,需對房顫患者進行長期的抗凝治療,當房顫患者有心力衰竭(HF)、慢性腎功能不全(CKD)、糖尿病、腦卒中/一過性腦缺血、冠心病等病史,或是老年人時,其發生腦卒中和死亡的風險會相應增加[2]。因此,針對房顫的治療,抗凝尤為重要,可減少血栓栓塞事件,是房顫治療中的重要環節。華法林在房顫的抗凝治療中發揮了重要作用,目前，新型口服抗凝藥物(NOAC),如:利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班的應用,也明顯減少血栓栓塞事件,并能改善患者的預后[3-5]。

在房顫患者中,用維生素K拮抗劑(華法林)預防卒中有很好的療效。房顫患者長期應用華法林可降低血栓栓塞性并發癥的發生率。但是,食物與藥物的相互作用,使用過程中需監測凝血指標(INR),控制INR為2～3,治療時間窗較窄,需根據凝血指標不斷調整華法林劑量。且華法林具有個體差異大、影響因素多、出血風險高等缺點,這使其在臨床應用中受到限制。

新型口服抗凝藥物利伐沙班,有劑量固定、起效迅速、無需進行常規的凝血監測等特點,應用方便,臨床實踐已證實其安全性與有效性,目前成為房顫抗凝治療的新選擇[6]。

1 利伐沙班的作用機制和藥理學特點

利伐沙班是一種新型口服抗凝藥物，為新型口服Ⅹa因子抑制劑,Ⅹa因子是內源性和外源性凝血途徑的共同通路,能將凝血酶原轉化為凝血酶,導致纖維蛋白凝塊的形成。利伐沙班能高度選擇性、競爭性地與Ⅹa因子的活性位點結合,抑制Ⅹa因子,從而抑制凝血酶的產生和血栓形成,并呈劑量依賴性地抑制其活性。利伐沙班在胃腸道吸收迅速,給藥后2～4 h達到血漿峰值濃度,能最大限度地抑制Ⅹa因子活性。該藥通過肝腎雙通道排泄,生物利用度為80%～100%，具有起效迅速、無需監測凝血指標、無需調整劑量、與食物和藥物的相互作用小等優點[7]。

2 利伐沙班在臨床中的應用

2.1 卒中與出血評分 房顫患者存在血栓栓塞風險,對于房顫患者應評估其血栓栓塞風險并指導抗凝治療[8]。CHA2DS2-VASc評分(表1)具有血栓栓塞預測價值,可準確地預測栓塞事件[9]。研究表明,男性房顫患者CHA2DS2-VASc評分≥1分或女性房顫患者CHA2DS2-VASc評分≥2分,服用抗凝藥物有較明顯的臨床凈獲益[10-13]。陣發性房顫與持續性或永久性房顫具有同樣的危險性,均需進行危險分層及CHA2DS2-VASc評分并指導抗凝治療;房撲的抗凝原則與房顫相同[14]。

表1 非瓣膜病性房顫卒中危險CHA2DS2-VASc評分

在抗凝治療開始前應對房顫患者同時行出血風險評估,HAS-BLED評分為出血風險評分(表2),評分≤2分為出血低風險,評分≥3分為出血高風險[15]。

表2 HAS-BLED評分(分)

房顫患者抗凝治療的獲益取決于血栓栓塞事件和出血事件之間的平衡。

2.2 抗凝藥物選擇 維生素K拮抗劑華法林的作用已得到多項臨床研究肯定。普通肝素或低分子肝素不作為長期抗凝方案,一般用于初始應用華法林尚未起效或停用華法林期間的短期替代治療。NOAC具有用藥方法簡單、大出血和致命性出血風險較低等特點,無需監測其凝血功能,且NOAC與其他藥物及食物相互作用較小,目前已成為一種新選擇。

NOAC包括直接凝血酶抑制劑達比加群酯以及Ⅹa因子抑制劑(包括利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班)。NOAC在抗凝的同時可降低出血風險[4-5，16-17],其與華法林相比,具有明顯的優勢,如受食物及藥物的影響小、無需監測凝血功能、出血風險小等。NOAC是一種安全有效的抗凝選擇,但不適用于中度以上二尖瓣狹窄及機械瓣置換術后的房顫[18]。

2.3 利伐沙班在各種人群房顫中的應用

2.3.1 利伐沙班在房顫合并冠心病人群中的應用 房顫合并冠心病是臨床上最常見的情況。房顫合并冠心病患者應兼顧抗凝和抗血小板治療及出血風險。

WOEST[19]研究中患者聯合應用華法林抗凝與雙聯抗血小板治療,結果證實出血風險增加。

利伐沙班最早應用于房顫合并冠心病的研究為ATLAS ACS-TIMI 46研究[20]。ATLAS ACS-TIMI 46研究探索了冠心病患者應用不同劑量利伐沙班的有效性和安全性,結果提示在雙聯抗血小板基礎上加用利伐沙班增加了出血的幾率,但降低了主要缺血事件的發生率。且超低劑量利伐沙班即2.5 mg，2次/d,其死亡、心肌梗死和卒中的復合終點顯著減少,出血的風險最低。

ATLAS ACS 2-TIMI 51研究[21]目的在于觀察超低劑量的利伐沙班應用于ACS患者的有效性和安全性。結果提示超低劑量的利伐沙班給急性冠脈綜合征患者帶來良好的獲益。

ROCK-AF研究[22]是利伐沙班應用于非瓣膜性房顫(NVAF)患者抗凝治療的研究,結果提示在預防非瓣膜性房顫血栓形成的療效方面,利伐沙班不劣于華法林,大出血的風險無明顯差異,而利伐沙班組顱內出血和致命性出血的發生率明顯降低。

PIONEER AF-PCI[23]是研究非瓣膜性房顫患者行PCI治療后,應用雙聯抗血小板藥物基礎上聯用不同劑量利伐沙班的出血風險,結果提示，無論低劑量或超低劑量的利伐沙班聯合雙聯抗血小板治療,其全因死亡率、出血事件、心血管事件的發生率均低于常規劑量華法林聯合雙聯抗血小板藥物的發生率。

最新的歐洲心臟節律協會的臨床指南[24]給出了房顫合并冠心病患者的抗凝和抗血小板治療的策略,但臨床治療中,抗凝與抗血小板藥物的聯合還應根據患者的具體情況行個體化選擇。

2.3.2 利伐沙班在瓣膜性房顫人群中的應用 瓣膜性房顫是指風濕性心臟瓣膜病(主要為二尖瓣中、重度狹窄)或機械瓣膜置換術后的房顫。由于合并二尖瓣狹窄的房顫發生腦卒中的風險明顯升高,且其血栓的形成機制不同,新型口服抗凝藥的研究都沒有將二尖瓣狹窄或人工瓣膜相關房顫納入研究,僅能用華法林預防栓塞。ROCKET AF納入的患者中,有2 003例患有除二尖瓣狹窄以外的嚴重的瓣膜性疾病(Significant valvular disease,SVD),與未合并SVD的房顫相比,在合并SVD的人群中,利伐沙班減少腦卒中或體循環動脈栓塞發生的效果與華法林相當,但利伐沙班治療會導致NMCR(Major and non-major clinically relevant)出血明顯增多[22]。

2.3.3 利伐沙班在房顫合并心力衰竭(簡稱心衰)人群中的應用 心衰患者常合并房顫,且心衰和房顫可以相互影響和促進。在心功能Ⅰ級患者中,房顫發生率為4%,隨著心功能分級級別增高,房顫發生率增加,而在心功能Ⅳ級患者中,房顫發生率高達40%[25]。

房顫和心衰的指南都一致推薦,對于同時有房顫和心衰的患者,需要使用維生素K拮抗劑(Vitamin K antagonists,VKAs)進行抗凝,以減少血栓栓塞的相關事件。然而,在同時有房顫和心衰的患者中,VKAs的抗凝達標率并不理想。ROCKET AF研究中[22],合并心衰的亞組人群中,利伐沙班對腦卒中及體循環動脈栓塞的預防效果與華法林相當,且并不增加NMCR事件的發生率,但降低了腦出血的發生率。

2.3.4 利伐沙班在房顫合并缺血性腦卒中/一過性腦缺血病史人群中的應用 非瓣膜病房顫與瓣膜性房顫發生缺血性腦卒中比例顯著不同,在非瓣膜病房顫患者中,缺血性腦卒中的發生率是無房顫患者的2～7倍,而瓣膜病房顫的腦卒中發生率是無房顫患者的17倍[26],且缺血性卒中的發生率與年齡呈正相關[27]。房顫導致的腦卒中對患者產生嚴重的威脅。預防房顫相關缺血性腦卒中/一過性腦缺血已成為房顫患者綜合管理中的主要內容。

在4項評價NOAC的Ⅲ期臨床研究的亞組分析顯示,亞洲人群華法林治療組腦卒中發生率高于非亞洲人群,且大出血及顱內出血發生率亞洲房顫患者高于非亞洲房顫患者。亞洲人群應用NOAC降低腦卒中及體循環栓塞的幅度優于非亞洲人群[28]。ROCKET AF研究中,共納入了7 468例有腦卒中/一過性腦缺血的患者,在這個人群中,利伐沙班預防腦卒中或體循環動脈栓塞的效果與華法林治療相當;NMCR出血事件兩組間無明顯差異[22]。綜合考慮,基于NOAC全面的臨床獲益,非瓣膜病房顫患者腦卒中預防優先推薦NOAC[29]。

2.3.5 利伐沙班在房顫合并慢性腎臟疾病人群中的應用 研究表明，慢性腎臟病患者服用新型口服抗凝劑的有效性及安全性與華法林相似[30]。新型口服抗凝藥利伐沙班在口服后只有1/3經腎臟排泄。因此,腎功能不全對利伐沙班的清除影響較小。ROCKET AF研究發現,在中度腎功能不全(30～49 ml/min)的NVAF患者中,15 mg/d的利伐沙班預防腦卒中或體循環動脈栓塞的效果與華法林治療相當;NMCR出血事件及腦出血發生率兩組間無明顯差異,且利伐沙班組致命性出血事件明顯減少[31]。對于CKD3期患者，目前研究顯示，可以應用利伐沙班；但對于血液透析等更嚴重患者，利伐沙班應用尚存在爭議[32],需要進一步研究。

2.3.6 利伐沙班在房顫合并糖尿病人群中的應用 合并糖尿病會使房顫患者的腦卒中發生率升高。ROCKET 房顫研究發現,糖尿病患者腦卒中、體循環動脈栓塞及出血的風險會明顯增加。而在糖尿病亞組人群中,利伐沙班對腦卒中和體循環動脈栓塞的預防效果與華法林相當,也沒有增加NMCR出血的發生率[22]。

2.3.7 利伐沙班在老年房顫人群中的應用 房顫發病率與年齡相關,隨著年齡增加,房顫的發病率增加,80歲以上人群中約35%發作過房顫[33]。在CHA2DS2-VASc危險評分系統中，年齡為獨立危險因素。抗凝治療能使老年房顫患者獲益,減少卒中風險,且較年輕人獲益更多。但是,老年人常需要服用多種藥物或合并其他疾病,且依從性差,導致華法林的抗凝效果很難達標。利伐沙班由于很少與藥物發生相互作用,抗凝效果會更好[34]。ROCKET AF研究納入的患者中,老年人群(>75歲)有6 229例,亞組分析提示老年人群腦卒中與NMCR出血事件的發生率比年輕人群明顯增加。另外,在這個人群中,利伐沙班對腦卒中或全身栓塞事件發生率的減少及導致的NMCR出血事件或腦出血與華法林沒有差異[35]。

2.3.8 利伐沙班在房顫合并肥厚型心肌病(HCM)人群中的應用 HCM患者常合并房顫,引起腦卒中和系統性栓塞。有研究表明,HCM合并房顫患者發生腦卒中的危險比為17.7[36],HCM合并房顫栓塞發病率高,因此，HCM作為一種獨立危險因素,無論CHA2DS2-VASc評分是否屬于低危,均需抗凝治療,且NOAC可降低HCM合并房顫患者栓塞事件的風險。

3 利伐沙班在房顫圍手術期的應用

房顫的治療原則為抗凝、控制心室率、恢復竇性心律,目的為減輕或逆轉心房重構,減少血栓栓塞性事件的發生,提高患者生存率。房顫導管消融術能夠使患者恢復并維持竇性心律,但消融過程中因消融時間長、抗凝不充分等原因,仍有可能發生血栓栓塞并發癥,患者術中及圍術期血栓栓塞并發癥的發生率仍超過10%,且抗凝治療的同時面臨出血風險。因此，合理選擇抗凝方案并正確使用抗凝藥物成為有效抗凝、安全抗凝的重點。

有研究表明,接受房顫導管消融術的患者,分別連續服用利伐沙班和華法林,利伐沙班組和華法林組在術后1個月內的主要出血并發癥和血栓栓塞發生率比較差異均無統計學意義,說明房顫射頻消融術后患者應用利伐沙班同樣安全有效[37]。

術前已服用華法林或 NOAC,房顫射頻消融圍術期無需中斷抗凝,射頻消融術后推薦華法林或 NOAC抗凝治療至少2個月,術后抗凝2個月后是否繼續抗凝,取決于患者的卒中風險,此為房顫導管消融圍手術期的抗凝建議的Ⅰ類適應證。

4 總結

房顫的抗凝治療是房顫患者規范化管理中的重要內容,抗凝與出血風險的平衡是臨床醫生面臨的重大挑戰,臨床醫生針對合并房顫的特殊人群,如房顫合并冠心病、瓣膜病、心衰、缺血性腦卒中/一過性腦缺血、慢性腎病、糖尿病、老年人、肥厚型心肌病,需結合患者個體化原則采取不同的抗凝策略,減少栓塞與出血風險,這是決定治療成功的關鍵。

目前,多項臨床研究已證實利伐沙班在房顫患者抗凝治療中的療效及安全性,具有較高的臨床應用價值。但房顫抗凝或其他卒中預防中尚存在未解決的問題,如:房顫消融和卒中風險改善后是否繼續應用抗凝藥;NOAC在肌酐清除率30 ml/min以下的房顫患者缺乏臨床試驗;NOAC在房顫合并透析或其他腎臟替代治療的患者中應如何應用的證據也很少;房顫患者出血或卒中事件發生后重啟抗凝時間點等，這些問題尚需多中心大規模臨床研究進一步證實。