林麗珠治療卵巢癌用藥規律探討

楊才志， 黃仲羽， 林潔濤（指導：林麗珠）

（1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州510405）

卵巢惡性腫瘤是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一，發病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌，位居第3位，但其死亡率居各類婦科腫瘤首位[1]。中醫古籍中沒有卵巢臟器的相關記載，故而未見卵巢癌病名，但根據其癥狀和體征，可歸屬中醫“癥瘕”、“積聚”等疾病的范疇。《中藏經》云：“積聚、癥瘕、雜蟲者，皆五臟六腑真氣失而邪氣并，遂乃生焉”，提出癥瘕積聚的發病機理屬本虛標實，正氣虧虛，邪氣入侵所致。

林麗珠教授為廣州中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤中心主任，全國第三批名老中醫藥專家學術繼承人，全國中醫腫瘤重點專科學術帶頭人。林麗珠教授在臨床上衷中參西治療腫瘤疾病30多年，綜合運用中醫理論辨證論治及西醫理論循證用藥，在預防晚期卵巢癌術后復發轉移、提升患者生活質量及延長患者生存期方面取得較好效果。林麗珠教授認為卵巢癌患者大多年紀已過七七之年，天癸已絕，腎氣虛衰，沖任失調，瘀毒蘊結，變生癌瘤，治療應采用祛瘀解毒、調理沖任、補益正氣等療法。本研究以林麗珠教授治療且經中醫證候療效評價為有效的卵巢癌的門診醫案及其處方為主，構建處方數據庫，運用關聯規則Apriori算法、復雜網絡技術等分析方法，分析處方中藥物的使用及配伍規律，探討林麗珠教授治療卵巢癌的用藥經驗和學術思想，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 處方來源 本研究以2016年1月至2018年4月期間林麗珠教授在廣州中醫藥大學第一附屬醫院門診治療的卵巢癌患者為研究對象。收集整理各病案中患者的基本資料和診療信息，包括患者姓名、年齡、性別、門診號、就診時間、西醫診斷、中醫證型、證候評分、中醫處方藥物、用藥劑量等。

1.2 篩選標準 納入分析的病案患者需符合以下條件：（1）經病理學檢查或活組織檢查或經正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）診斷明確的原發性卵巢癌患者；（2）門診系統的中醫病名證型診斷、處方藥物、用藥劑量等病案記載完整；（3）患者Karn of sky功能狀態評分（KPS）≥70分，初診后生存期≥3個月，采用純中醫藥治療；（4）采用中醫證候療效評定標準評價患者的療效為有效或顯效。中醫證候療效評定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[2]擬定：將卵巢癌常見臨床表現腹脹腹痛、腰膝酸軟、汗出口干等癥狀按無癥狀、輕度、中度、重度分為0、1、2、3分，分別對患者服用中藥治療前后進行癥狀量化評分。計算公式采用尼莫地平法：（s治療前-s治療后）/s治療前×100%。顯效：治療后患者臨床癥狀積分較前減少≥70%；有效：治療后患者臨床癥狀積分較前減少≥30%；無效：治療后患者臨床癥狀積分較前減少＜30%或臨床癥狀較前加重。排除不符合以上納入標準者或合并其他惡性腫瘤的病案患者。

1.3 中藥名稱的規范 參照《中華人民共和國藥典》[3]統一并規范中藥名稱。如“云苓”統一為“茯苓”，“旱蓮草”統一為“墨旱蓮”。

1.4 數據錄入與核對 由專人將篩選后的處方的相關數據錄入Excel表，并整理成數據庫。完成后由另外2名研究者負責審核數據，保證數據的準確性。

1.5 數據分析 通過R語言程序對納入病例的年齡分布、處方證型分布、藥物使用頻次進行統計，運用Apriori算法對用藥規律進行關聯規則分析，依據支持度、置信度及提升度指標提取主要藥對及基本處方。并通過Cytoscape軟件對各證型用藥特征進行復雜網絡分析等，采用緊密中心度指標（closeness centrality）描述藥物配伍網絡中節點，實現藥物配伍規律的探索。

2 結果

共收集到75例卵巢癌患者的病案資料，涉及中藥處方668首，共涉及中藥209味，合并使用的中成藥13種。

2.1 患者年齡分布 表1顯示，本次數據挖掘中的75例卵巢癌患者中年齡低于45歲的青壯年人約占18.6%，年齡超過46歲的中老年人約占81.4%，可見患者多為中老年婦女。

2.2 中藥及合并使用中成藥頻次統計 表2顯示，668首治療卵巢癌處方中，共涉及中藥209味，合并使用的中成藥13種。頻次＞100的中藥有23味，見表2，其中以莪術、桃仁、龍葵、土鱉蟲的使用頻次較高。處方合并使用的中成藥情況見表3，其中以復方紅豆杉膠囊、化癥回生片、貞芪扶正顆粒、安康欣膠囊最為常用。

表1 患者年齡分布情況Table 1 Distribution ofage group of the included cases

表2 處方中頻次＞100的中藥分布情況Table 2 Distribution ofherbs w ith themedication frequency＞100 in the included prescriptions n/次

表3 處方中中成藥合并使用情況Table 3 Distribution of Chinese patentmedicine in the included prescriptions n/次

2.3 證型出現頻次、構成比及其處方藥物使用頻次統計75例患者共涵蓋瘀毒蘊結（322次，48.2%）、痰瘀互結（184次，27.5%）、脾腎虧虛（95次，14.2%）、氣滯血瘀（40次，6.0%）、肝郁脾虛（19次，2.9%）、氣滯痰凝（8次，1.2%）6個中醫證型，其中以瘀毒蘊結證、痰瘀互結證、脾腎虧虛證最為多見，累計占比達89.9%，體現了卵巢癌以瘀毒內結、脾腎虧虛為基本病機。

表4～6對治療瘀毒蘊結證、痰瘀互結證、脾腎虧虛證3個常見證型的藥物進行頻次統計，其中瘀毒蘊結證處方中位于前12的中藥分別是莪術、桃仁、土鱉蟲、龍葵、紅豆杉、腫節風、香附、黨參、白術、茯苓、山慈菇、當歸；痰瘀互結證處方中位于前12的中藥分別是莪術、香附、龍葵、紅豆杉、川芎、法半夏、腫節風、桃仁、當歸、山慈菇、黨參、土鱉蟲；脾腎虧虛證處方中位于前12的中藥分別是桃仁、土鱉蟲、龍葵、莪術、牛膝、紅豆杉、女貞子、墨旱蓮、當歸、龜甲、黨參、酸棗仁。

表4 瘀毒蘊結證處方藥物頻次居前12位的中藥Table 4 The leading 12 herbs for the syndrome of blood stasis and toxicity accumulation n/次

表5 痰瘀互結證處方藥物頻次居前12位的中藥Table 5 The leading 12 herbs for the syndrome ofphlegm accumulating w ith blood stasis n/次

表6 脾腎虧虛證處方藥物頻次居前12位的中藥Table 6 The leading 12 herbs for the syndrome of sp leen-kidney insufficiency n/次

2.4 基于關聯規則分析的卵巢癌常見證型組方規律分析 采用Apriori算法分析668首卵巢癌處方中209味中藥間的配伍關系，經過關聯分析得出關聯性最強的核心藥對、藥組。關聯規則中支持度是指在所有患者處方中的藥對或藥物組合（簡稱藥組）出現的概率；置信度是指在藥對或藥組中，前項中藥出現的同時，后項中藥也隨之出現的概率；提升度則反映了關聯規則中的前項中藥與后項中藥的相關性，提升度越遠離1則表明藥對或藥組內中藥的相關性越強。其中支持度及提升度最能體現藥對或藥組在總體處方中的核心作用，兩者越高表示該藥對或藥組在處方中核心作用越強。卵巢癌總體處方中，當支持度在0.4以上，置信度達到0.8以上，提升度在1.2以上時，各藥物組合的配伍關聯性較強，結果見表7。

將“支持度”設為0.5，“置信度”設為1，提升度＞1，由高到低對瘀毒蘊結、痰瘀互結、脾腎虧虛3個常見證型藥物組合出現頻次進行排序，統計所得藥物應用關聯規則分析，結果見表8～10。

2.5 常見證型核心藥物挖掘結果 對復雜網絡的中心度進行研究有助于發現復雜網絡中的重要節點，因而具有重要的應用價值。在藥物配伍網絡中可以發現在網絡中具有重要作用的藥物，即核心藥物。緊密中心度（closeness centrality）是網絡中相關拓撲特征參數中最重要的指標之一。藥物的節點緊密中心度越高，表示該藥物與其他藥物的關系越緊密，在復雜網絡圖里與其他藥物的連線也越密集。緊密中心度可描述藥物配伍網絡各藥味所產生的直接影響力，緊密中心度較高的核心藥物可組成核心處方。

表7 總體處方藥物組合關聯規則及頻次（支持度＞0.4）Table 7 Distribution ofherbalassociation rules and theirmedication frequency in allof the included prescriptions（support＞0.4）

表8 瘀毒蘊結證藥物組合關聯規則及頻次（支持度＞0.5）Table 8 Distribution ofherbalassociation rules and theirmedication frequency in the prescriptions for the syndrome of blood stasis and toxin accumulation（support＞0.5）

表9 痰瘀互結證藥物組合關聯規則及頻次（支持度＞0.5）Table 9 Distribution ofherbalassociation rules and theirmedication frequency in the prescriptions for the syndrome of phlegm accumulating w ith blood stasis（support＞0.5）

表10 脾腎虧虛證藥物組合關聯規則及頻次（支持度＞0.5）Table 10 Distribution ofherbalassociation rules and theirmedication frequency in the prescriptions for the syndrome of sp leen-kidney insufficiency（support＞0.5）

基于上述研究結果，本研究應用Cytoscape軟件分別將未分證型下的治療卵巢癌的緊密中心度較高的中藥進行了網絡構建，其緊密中心度分析見表11及圖1。

3 討論

3.1 虛瘀毒為卵巢癌的主要病理因素 《素問》云：女子“七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭”，“任脈為病……女子帶下瘕聚”[4]。“八脈隸于肝腎”，故“肝腎內損，延及沖任奇脈”[5]。本次數據挖掘中的75例卵巢癌患者中年齡超過46歲的占81.4%，多為中老年婦女，可見年老體衰所致肝腎虧虛是卵巢癌發生、發展的基礎。而先天之本腎精與后天之本脾胃的虛衰對卵巢癌發病均有著重要的關系。《景岳全書·積聚》亦記載：“凡脾腎不足，及虛弱失調之人，多有積聚之病。蓋脾虛則中焦不運，腎虛則下焦不化，正氣不行，則邪滯得以居”[6]。因脾腎兩虛，氣虛生化乏源，沖任二脈空虛，氣血運行不暢，久則熱毒、痰濁、血瘀等致病因素互結于少腹，進而胞宮失養，沖任失調，則成癥瘕。75例患者中出現常見證型3個，包括瘀毒蘊結證、痰瘀互結證和脾腎虧虛證，累計占比達89.9%。可見，正虛邪盛是卵巢癌發病的主要病因病機。

根據多年的臨床觀察和理論探討，林麗珠教授認為卵巢癌屬于本虛標實之證，以脾腎虧虛、沖任失調為本，痰濁、瘀血、邪毒蘊結為標，遂將其病機概括為脾腎虧虛，沖任失調，瘀毒內結。林麗珠教授認為脾胃氣虛、肝腎虧虛是卵巢癌病機之根本，是卵巢癌發生的主要原因。卵巢癌發病多見于中老年婦女，可見脾腎衰竭，氣血衰少，不能充養胞宮，沖任二脈出于胞宮，胞宮失養，則沖任失調經脈循行逆亂，血不循常道變生瘀血，瘀血蘊結日久變生癌毒，發為癥瘕。而瘀毒蘊結胞宮為卵巢癌發病之標，是卵巢癌不斷發展惡化的主要病理因素。林麗珠教授認為瘀毒一則因氣滯血瘀：現代生活節奏的加快讓婦女的精神壓力倍增，更易導致情緒失控，被七情所傷，從而使氣機紊亂，血行異常，致瘀血生成，瘀血久積體內，加重瘀毒，從而導致癥瘕；瘀毒產生的另一原因為血虛致瘀：月事以時下，多易氣血虧虛，血行緩慢，瘀滯胞宮，日久則發為癥瘕。

表11 治療卵巢癌的緊密中心度較高的藥物分析Table 11 Distribution of the herbs w ith high closeness centrality for the treatmentofovarian cancer

圖1 治療卵巢癌用藥的緊密中心度分析的網絡展示Figure 1 Mesh p lots ofherbs w ith high closeness centrality for the treatmentofovarian cancer

3.2 辨治善用經方 用藥頻次分析顯示，林麗珠教授治療卵巢癌常用藥物中，前23位主要由以下4類藥物組成：一是補益肝腎藥，如牛膝、杜仲、女貞子、墨旱蓮等；二是解毒散結藥，如山慈菇、半枝蓮、龍葵、腫節風、紅豆杉、法半夏等；三是健脾補氣藥，如黨參、白術、茯苓、黃芪、雞內金、甘草等；四是祛瘀調經藥，如土鱉蟲、桃仁、莪術、香附、當歸、川芎等。前23種高頻藥物涵蓋了經方中的下瘀血湯、二至丸、六君子湯、四物湯、八珍湯、柴胡疏肝散、參苓白術散、膈下逐瘀湯、補中益氣湯、清熱調血湯等的組成藥物。

針對卵巢癌“脾腎虧虛，沖任失調，瘀毒內結”的病機特點，林麗珠教授臨床多采用“健脾補腎，祛瘀散結”之法，本研究挖掘得出的常用藥物即為佐證。另外，對最常見的瘀毒蘊結證、痰瘀互結證和脾腎虧虛證3個證型的處方中用藥頻次的分析顯示：針對瘀毒蘊結證患者，林麗珠教授既運用山慈菇、龍葵、腫節風等解毒散結藥和土鱉蟲、桃仁、莪術等活血化瘀藥以祛除內結的瘀毒之邪，同時又注重使用黨參、白術、茯苓等健脾益氣之品與香附、當歸等調理沖任之要藥以扶助虛損的正氣；針對痰瘀互結證患者，林麗珠教授除常用祛瘀解毒藥外，亦重用黨參、半夏等以健脾燥濕及當歸、川芎等以補血和血，正如《醫宗金鑒》載“痰積流注于血、與血相搏”，治之“當以散結順氣、化痰和血”[7]；而針對脾腎虧虛證患者，林麗珠教授在采用祛瘀解毒之法以消除癌瘤之瘀毒的基礎上，更注重采用牛膝、女貞子、墨旱蓮、龜甲之屬以補益肝腎之陰。

3.3 立方嚴謹，緊守病機 林麗珠教授辨治卵巢癌瘤，臨證處方十分嚴謹，辨證緊扣“脾腎虧虛，沖任失調，瘀毒內結”的病機，用藥立足“補脾腎、調沖任、消癌毒”的治則。通過建立復雜網絡模型，以及對網絡中節點的緊密中心度進行統計分析發現，卵巢癌治療藥物網絡中排名前20位的是莪術、桃仁、甘草、龍葵、土鱉蟲、牛膝、腫節風、紅豆杉、香附、山慈菇、杜仲、茯苓、酸棗仁、黨參、白術、川芎、法半夏、當歸、墨旱蓮、女貞子，說明林麗珠教授辨治卵巢癌的核心方主要在于活血化瘀、解毒散結、調理沖任、健脾補腎等類中藥。

3.4 隨證加減，配伍靈活 藥物關聯規則分析顯示，林麗珠教授治療卵巢癌多采用藥對或小方等藥物組合針對不同證型。如對瘀毒蘊結證患者，林麗珠教授多予莪術+土鱉蟲+桃仁/龍葵+腫節風+紅豆杉等活血化瘀、清熱解毒藥物組合，同時配合白術+黨參+茯苓等健脾補氣藥物組合及香附+當歸等調理沖任等藥對，一則消癌毒，二則長正氣，共奏扶正抑瘤之功。而對痰瘀互結證患者，林麗珠教授常用腫節風+龍葵/山慈菇+腫節風+龍葵等化痰散結藥物組合，痰去則結消，逐痰濁以助散瘤結、祛瘀毒。對脾腎虧虛證患者，林麗珠教授擅長用土鱉蟲+牛膝+桃仁/香附+土鱉蟲+桃仁等藥物組合，在活血化瘀的基礎上補腎調經，配伍用藥均突出主證，切合病機又不失隨證靈活變通。

綜上，林麗珠教授認為卵巢癌的病機乃因虛致病，因病致實，整體為虛，局部為實，因此治療強調扶正抑瘤兼顧。林麗珠教授將卵巢癌的治療原則概括為“補脾腎、調沖任、消癌毒”九字訣。癥瘕的證治應以補脾腎、調沖任而治其本為先。在通過藥物復雜網絡挖掘得到的核心方中，林麗珠教授以二至丸加減補益肝腎，常用藥為女貞子、墨旱蓮、牛膝、杜仲、酸棗仁等；以四君子湯或補中益氣湯加減健脾益氣，常用藥為黨參、白術、茯苓、黃芪、法半夏等。徐靈胎在《醫學源流論》中提出“治沖任之法，全在養血”[8]，故欲調沖任，養血亦不可少。然古人又云“氣為血之帥”，調和沖任應在補血基礎上加以行氣，使血隨氣行氣，調養一身經血，充養胞宮。在核心方中林麗珠教授以當歸、川芎、香附等通經和血、調理沖任。

此外，林麗珠教授常言，癥瘕多為痰、瘀、毒久積而成，癌毒深入胞宮，唯攻可克。林麗珠教授治療癥瘕癌毒用祛瘀解毒、化痰散結之法以毒攻毒。藥物配伍關聯規則分析結果顯示，林麗珠教授對此多予莪術+土鱉蟲+桃仁/山慈菇+龍葵+腫節風+紅豆杉等活血化瘀、清熱解毒藥物組合，其中土鱉蟲、桃仁與莪術同屬活血化瘀藥范疇，莪術重在逐瘀兼破血行氣，土鱉蟲、桃仁力在活血而通行經絡；山慈菇、龍葵、腫節風等同屬解毒散結藥范疇，山慈菇、龍葵功能清熱解毒兼活血消腫，腫節風可通絡散結而清熱涼血，化瘀藥與解毒藥相配，則氣血調暢，瘀毒自除。這些祛瘀化癥之藥雖具有一定毒性，但在患者脾腎之正氣能耐受攻伐時，可利用其毒性抑制腫瘤細胞復發及擴散。

卵巢癌病情復雜、預后難料，林麗珠教授指出應注重在辨病的基礎上辨證，以病為綱，從病辨證，既有全局觀念和整體認識，又有靈活機動性和階段性認識，在病證結合的基礎上選方用藥，主張辨病專方與辨證經方相結合，提高了中醫藥治療腫瘤的療效。