FGF23與心血管疾病的研究進展

閆娜娜　李雪萍　李亞　薛苗苗　高夢琪　宋梅　郭劍　許剛柱

摘要：成纖維細胞生長因子23（FGF23）是骨細胞和骨原細胞分泌產(chǎn)生的一種激素樣調(diào)磷因子，在腎臟及甲狀旁腺中調(diào)節(jié)磷酸鹽穩(wěn)態(tài)和維生素D代謝。近年來發(fā)現(xiàn)FGF23對心血管疾病的發(fā)生發(fā)展及其預后有重要意義，有望成為心血管疾病防治的新靶點，本文就FGF23在心血管疾病的作用機制做一綜述。

關(guān)鍵詞：成纖維細胞因子23;鈣磷代謝;心血管疾病;傳導通路

中圖分類號：R54;R743 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.19.014

文章編號：1006-1959（2019）19-0043-04

Progress in Research on FGF23 and Cardiovascular Diseases

YAN Na-na1，LI Xue-ping1，LI Ya2，XUE Miao-miao1，GAO Meng-qi1，SONG Mei1，GUO Jian3，XU Gang-zhu2

（1.School of Clinical Medicine，Xi'an Medical College，Xi'an 710021，Shaanxi，China;

2.Department of Endocrinology，the First Affiliated Hospital of Xi'an Medical College，Xi'an 710003，Shaanxi，China;

3.Department of Endocrinology，Shaanxi Provincial People's Hospital，Xi'an 710068，Shaanxi，China）

Abstract：Fibroblast growth factor 23 （FGF23） is a hormone-like phosphorous factor secreted by bone cells and osteogenic cells， which regulates phosphate homeostasis and vitamin D metabolism in the kidney and parathyroid glands. In recent years， FGF23 has been found to be important for the development and prognosis of cardiovascular diseases， and it is expected to become a new target for prevention and treatment of cardiovascular diseases. This article reviews the mechanism of FGF23 in cardiovascular diseases.

Key words：Fibroblast factor 23;Calcium and phosphorus metabolism;Cardiovascular disease;Conduction pathway

近年來心血管疾病的發(fā)病率與死亡率一直居高不下，嚴重影響人民生活水平及生存質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)鈣磷代謝與心血管疾病密切相關(guān)，低血清鈣及高血清磷患者的心血管病變更嚴重[1]。成纖維細胞因子23（fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23）是骨細胞和骨原細胞分泌產(chǎn)的一種激素樣調(diào)磷因子，主要促進腎臟近段腎小管排出尿磷來調(diào)節(jié)體內(nèi)的鈣磷代謝。目前認為FGF23是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素，并且對心血管疾病預后有重要意義，F(xiàn)GF23為研究心血管疾病預防及治療提供新的思路。本文主要對FGF23在心血管疾病作用機制的最新研究進展做一綜述。

1 FGF與FGF23

1.1成纖維生長因子（FGF）的分類 ?FGF構(gòu)成一大類蛋白質(zhì)，對細胞的增殖、分化，器官的發(fā)生和代謝有多重作用。FGF已知有23個成員，即FGF1～FGF23，由于FGF15是人FGF19的鼠類同源物，可認為FGF有22個成員，不同的同源性把FGF家族分為7個亞家族，根據(jù)不同的功能機制[2]，分為旁分泌、內(nèi)分泌、胞內(nèi)分泌。胞內(nèi)分泌型N-末端沒有與FGF受體相結(jié)合的蛋白，不能通過FGF受體傳遞相關(guān)通路，在同一細胞內(nèi)發(fā)揮其生物學功能，包括FGF11、FGF12、FGF13、FGF14。內(nèi)分泌FGF包含有FGF15/19、FGF21、FGF23，其C末端顯示出klotho 結(jié)合位點，與硫酸乙酰肝素結(jié)合親和力低，通過FGF受體及靶組織klotho蛋白作為共受體在各種靶細胞中發(fā)揮功能。其它的FGFs為旁分泌型FGF，其在C末端區(qū)域顯示硫酸乙酰肝素結(jié)合位點，硫酸乙酰肝素作為輔助因子與細胞表面上的酪氨酸激酶FGF受體（FGFR）結(jié)合以介導局部生物活性。

1.2 FGF23的生理作用 ?FGF23基因位于染色體12P13，包括2個內(nèi)顯子和3個外顯子，由9386個核苷酸組成，相對分子量3.2×104，是一種激素樣調(diào)磷因子。骨細胞和成骨細胞分泌產(chǎn)生一種32-ku（251氨基酸）的蛋白FGF23，是腎臟、甲狀旁腺中調(diào)節(jié)磷酸鹽穩(wěn)態(tài)和維生素D代謝的重要激素。FGF23主要在腎臟、甲狀腺中表達，同時也可在心臟、血管、肝臟、小腸、肺臟、骨骼肌中表達[3]，通過FGFR1c-α-klotho/MAPK信號傳導通路抑制磷酸鈉共轉(zhuǎn)運體NaPi-2a和NaPi-2c降低腎內(nèi)磷酸鹽的再吸收，從而降低血清磷酸鹽水平[4]，其抑制1a-羥化酶活性并增加24-羥化酶活性來降低活性維生素D合成。此外，F(xiàn)GF23可調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素的合成與分泌進一步調(diào)節(jié)鈣磷代謝，其與FGF受體親和力低，需要通過輔助因子Klotho蛋白活化FGF受體，形成FGF23-FGFR1-αKlotho三元復合物來激活相關(guān)信號傳導通路。Klotho蛋白是一種衰老蛋白，主要有膜型和分泌型兩種形式[5]，膜型Klotho（αKlotho）是FGF23的共受體，主要在腎臟及甲狀旁腺表達，具有組織特異性。經(jīng)典的Klotho依賴途徑在腎臟、甲狀旁腺表達，F(xiàn)GF23-FGFR-αKlotho結(jié)合形成三元復合物具有生物活性，激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）途徑進行信號傳導通路。近年來發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF受體可在心臟及血管等非Klotho依賴途徑表達，F(xiàn)GF23與FGF受體通過旁分泌方式，不依賴于其共受體klotho，作用于依賴FGF受體-4的磷脂酶Cγ/鈣調(diào)磷酸酶/核因子通路激活T細胞，造成靶細胞或組織的病理性變化[6]。因此，F(xiàn)GF23可通過多種傳導通路在細胞或組織中發(fā)揮功能。

2 FGF23與心血管疾病

FGF23具有直接的心血管毒性[7]，與α-klotho無關(guān)。研究顯示，F(xiàn)GF23與左心室肥厚，心肌梗死，心力衰竭和血管鈣化等心血管疾病密切相關(guān)。

2.1 FGF23與血管鈣化 ?一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)[8]FGF23抑制成骨細胞基因表達并誘導人主動脈血管平滑肌細胞中骨保護素的表達，表明FGF23可能通過減少血管平滑肌細胞成骨轉(zhuǎn)化及保護血管內(nèi)皮細胞的完整性共同改善血管鈣化。然而，鄒新蓉等[9]對慢行腎臟病患者血管鈣化的研究發(fā)現(xiàn)患者血管平滑肌鈣含量與外周血FGF23水平成正比，F(xiàn)GF23通過細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）信號傳導通路促進成骨細胞分化并加速鈣化，F(xiàn)GF23可能改變了血管平滑肌細胞的表型從而引起血管鈣化。此外，Chen YX等[10]的動物模型研究中發(fā)現(xiàn)Klotho/FGF23軸可通過Wnt7b/β-catenin信號通路調(diào)節(jié)高磷酸鹽誘導的鈣化。FGF23與維持性血液透析患者礦物質(zhì)骨代謝和冠狀動脈鈣化明顯相關(guān)。Zheng S等[11]通過維生素D3加尼古丁建立血管鈣化動物模型，發(fā)現(xiàn)miR-297a表達與其他miRNA差異最為明顯，進一步發(fā)現(xiàn)FGF23是miR-297a的靶細胞，血管鈣化中miR-297a的降低導致FGF23的升高，說明FGF23升高可能增強血管鈣化。

2.2 FGF23與動脈粥樣硬化 ?Tuzun D等研究[12]選取54例妊娠期糖尿病（GDM）孕婦和33例健康孕婦為研究對象，發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）與FGF-23呈正相關(guān)，F(xiàn)GF-23與頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度（C-IMT）呈正相關(guān)，頸動脈內(nèi)膜的厚度可預測動脈粥樣硬化的程度，表明FGF-23可作為妊娠期糖尿病患者亞臨床動脈粥樣硬化的非侵入性指標。Hu X等[13]發(fā)現(xiàn)FGF23水平與頸動脈粥樣硬化的存在和嚴重程度呈正相關(guān)，并且增強了弗雷明漢風險評分（FRS）識別亞臨床動脈粥樣硬化的能力。

2.3 FGF23與心房纖顫及心房纖維化 ?較高的血清FGF23水平與心房纖顫發(fā)作相關(guān)，血清FGF23是心房纖顫復發(fā)的有效預測因子[14]。陳晶晶等[15]的研究發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性房顫組和持續(xù)性房顫組血清FGF23均高于正常竇性心律組，并且持續(xù)性房顫組中的血清FGF23水平明顯高于陣發(fā)性房顫組，顯示房顫患者血清FGF23水平高表達，且與房顫的維持密切相關(guān)。Dong QB等[16]研究發(fā)現(xiàn)FGF23和FGFR4在心房顫動患者中的表達增加，其與心房纖維化呈正相關(guān)，F(xiàn)GF23/FGFR4通路可能在心房顫動患者促進心房纖維化中發(fā)揮重要作用。有研究顯示[17]FGF23導致房顫患者纖維化，通過免疫組織化學研究FGF23、FGFR4，將不同濃度的重組FGF23蛋白與正常竇性心律和房顫患者的成纖維細胞共同培養(yǎng)，結(jié)果顯示房顫患者組FGF23、FGFR4水平顯著升高，暴露于高濃度的重組FGF23蛋白增加了心臟成纖維細胞中活性氧（ROS）信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）和SMAD3信號傳導的積累，表明FGF23可能通過增加ROS產(chǎn)生激活STAT3和SMAD3信號傳導誘導房顫患者心房纖維化。

2.4 FGF23與心肌梗死 ?最新的一項動物模型實驗通過結(jié)扎左前降支誘導小鼠心肌梗塞，發(fā)現(xiàn)梗塞后早期心臟FGF23 MRNA表達，同時表達以時間依賴方式增加，并且炎性介質(zhì)如IL-1β，IL-6和TNF-α，可能促進心臟成纖維細胞誘導FGF23表達，進一步發(fā)現(xiàn)心肌細胞中FGFR1c是FGF23最豐富的受體，F(xiàn)GF23增加心臟成纖維細胞的遷移，以及膠原蛋白1，骨膜素，纖連蛋白及TGF-β1的表達[18]。然而，另有研究發(fā)現(xiàn)[19]急性心肌梗死患者在急診PCI術(shù)后血清FGF23在第1天和第3天有輕微的下降，在PCI術(shù)后第5天和第7天分別上升了1.5倍和2.0倍。表明FGF23為急性心肌梗死患者臨床預后的獨立危險因素，F(xiàn)GF23水平越高，急性心肌梗死患者1年內(nèi)心血管事件發(fā)生風險越大。

2.5 FGF23與左心室肥厚 ?一項針對239例血液透析（HD）患者的研究顯示[20]，F(xiàn)GF23與左心室肥厚（LVH）呈正相關(guān)，與左室射血分數(shù)（LVEF）呈負相關(guān)，F(xiàn)GF23通過誘導基因表達變化導致病理性左心室心肌肥厚，磷酸化肌醇-3-激酶- akt （PI3K-Akt）信號通路的激活刺激心肌細胞的生長。研究顯示[21]，在新生大鼠心室肌細胞（NRVMs）中，血管緊張素Ⅱ（ATⅡ）和FGF23均可誘導心室肥大，其表現(xiàn)為細胞體積和肥大基因表達的增加，此外，F(xiàn)GF23激活核Ca2+調(diào)控的camki - hdac4通路，并誘導肌醇1，4，5 -三磷酸（IP3）誘導核質(zhì)Ca2+釋放，F(xiàn)GF23增加了細胞內(nèi)ATⅡ肽的表達及其在NRVMs中的分泌。綜上，F(xiàn)GF23和ATⅡ在IP3核Ca2+依賴性心肌細胞肥大中具有共同的機制，并且FGF23介導的細胞肥大與心肌細胞增加ATⅡ的產(chǎn)生和分泌有關(guān)。研究證實FGF23/FGFR4通路可能導致LVH，藥物干預心臟FGF23/FGFR4信號可能減輕LVH[22]。

2.6 FGF23與心力衰竭 ?一項多國家中心大樣本量的研究發(fā)現(xiàn)，在新發(fā)和惡化的心力衰竭患者中，較高的血漿FGF23水平與容量超負荷相關(guān)，表明FGF23與急性心力衰竭患者住院治療及全因死亡的風險增加[23]。Akhabue E等[24]選擇2858名基線無心血管疾病的高血壓成人作為研究對象，在14年的中位隨訪中調(diào)查了基線血清完整FGF23與心力衰竭發(fā)生率的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)較高水平的FGF23與高血壓患者發(fā)生心力衰竭的風險增加顯著有關(guān)，但這與ACEI/ARB藥物是否控制高血壓無關(guān)，F(xiàn)GF23可能是高血壓人群中發(fā)生心力衰竭風險的一種生物標志物。

2.7 FGF23與高血壓 ?李俊霞等[25]在2018年中國中西醫(yī)結(jié)合學會腎臟疾病專業(yè)委員會學術(shù)年會提出慢性腎臟病患者血清FGF23與平均動脈壓呈正相關(guān)，患者采取血液透析治療后，血清FGF23水平和平均動脈壓較治療前降低。FGF23可能通過激活腎素-血管緊張素和交感神經(jīng)系統(tǒng)[26]，引起血壓升高。此外，Cai P等[27]對rs7955866、rs13312756、rs3812822三種FGF23基因標記單核苷酸多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)rs7955866和rs3812822多態(tài)性與原發(fā)性高血壓（EH）發(fā)病風險獨立相關(guān)，攜帶rs7955866 A等位基因和rs3812822 C等位基因與收縮壓升高有關(guān)。表明FGF23基因多態(tài)性與人群原發(fā)性高血壓發(fā)生風險相關(guān)。

3總結(jié)與展望

FGF23與血管鈣化、動脈粥樣硬化，心肌梗死，左心室肥厚，心肌纖維化，高血壓等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可能是心血管疾病防治的潛在靶點，對心血管疾病的預后也有重要價值，為心血管疾病的預防、治療以及預后提供新思路。了解FGF23引起心血管疾病的具體機制可進行早期干預及有效治療，但目前FGF23引起心血管疾病的具體傳導通路研究較少，有待于進一步研究。

參考文獻：

[1]Chen Q，Zhang Y，Ding D，et al.Associations between serum calcium， phosphorus and mortality among patients with coronary heart disease[J].Eur J Nutr，2018，57（7）：2457-2467.

[2]Mohammadi M，Olsen SK，Ibrahimi OA.Structural basis for fibroblast growth factor receptor activation[J].Cytokine Growth Factor Rev，2005，16（2）：107-137.

[3]Yamashita H，Yamashita T，Miyamoto M，et al.Fibroblast growth factor（FGF）-23in patients with primary hyperparathyroidism[J].Eur J Endocrinol，2004，151（1）：55-60.

[4]Courbebaisse M，Lanske B.Biology of fibroblast growth factor 23 from physiology to pathology[J].Cold Spring Harb Perspect Med，2018，8（5）：a031260.

[5]Zununi Vahed S，Nikasa P，Ardalan M.Klotho and renal fibrosis[J].Nephro-urology Monthly，2013，5（5）：946-948.

[6]Leifheit-Nestler M，Kirchhoff F，Nespor J，et al.Fibroblast growth factor 23 is induced by an activated renin-angiotensin-aldosterone system in cardiac myocytes and promotes the pro-fibrotic crosstalk between cardiac myocytes and fibroblasts[J].Nephrol Dial Transplant，2018，33（10）：1722-1734.

[7]Nassiri AA，Hakemi MS，Safar-Pour R，et al.Association of serum intact fibroblast growth factor 23 with left ventricular mass and different echocardiographic findings in patients on hemodialysis[J].Transl Int Med，2016，4（3）：135-141.

[8]Nakahara T，Kawai-Kowase K，Matsui H，et al.Fibroblast growth factor 23 inhibits osteoblastic gene expression and induces osteoprotegerin in vascular smooth muscle cells[J].Atherosclerosis，2016（253）：102-110.

[9]鄒新蓉，王小琴，吳艷萍，等.FGF23對慢行腎臟病5期患者橈動脈血管鈣化的影響[J].中國婦幼健康研究，2017，28（S3）：9.

[10]Chen YX，Huang C，Duan ZB，et al.Klotho/FGF23 axis mediates high phosphate-induced vascular calcification in vascular smooth muscle cells via Wnt7b/β-catenin pathway[J].Kaohiung J Med Sci，2019，35（7）：393-400.

[11]Zheng S，Zhang S，Song Y，et al.MicroRNA-297a regulates vascular calcification by targeting fibroblast growth factor 23[J].Iran J Basic Med Sci，2016，19（12）：1331-1336.

[12]Tuzun D，Oguz A，Aydin MN，et al.Is FGF-23 an early indicator of atherosclerosis and cardiac dysfunction in patients with gestational diabetes？[J].Arch Endocrinol Metab，2018，62（5）：506-513.

[13]Hu X，Ma X，Luo Y，et al.Contribution of fibroblast growth factor 23 to Framingham risk score for identifying subclinical atherosclerosis in Chinese[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis，2017，27（2）：147-153.