血清1,25(OH)2D3、MGO與2型糖尿病痛性神經病變的相關性研究

張雪利

摘要：近年來，糖尿病痛性神經病變（PDN）成為內分泌領域難以攻克的問題，中樞敏化及炎癥反應是其發病的重要機制。甲基乙二醛（MGO）作為晚期糖基化終末產物（AGEs）的一種前體，能快速生成AGEs，可以通過蛋白轉錄后修飾致中樞敏化，提示MGO可能參與了PDN的發生發展。維生素D具有抗炎和免疫調節功能，1，25（OH）2D3是其活性形式，已有研究表明VitD3可以抑制2型糖尿病患者炎癥細胞因子的表達，對預防2型糖尿病的發生發展和糖尿病并發癥的改善具有很好的作用，但具體機制不明確。MGO與1，25（OH）2D3是否可能介導了糖尿病痛性神經病變的機制，兩者之間是否存在一定的相關性，國內外尚鮮有相關報道。因此，本研究就MGO及1，25（OH）2D3與糖尿病痛性神經病變的相關性及兩者之間關系進行綜述。

關鍵詞：糖尿病痛性神經病變;甲基乙二醛;1，25-二羥維生素D3

中圖分類號：R587.2 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.19.015

文章編號：1006-1959（2019）19-0047-04

Correlation Between Serum 1，25（OH）2D3，MGO and Painful Neuropathy in Type 2 Diabetes

ZHANG Xue-li

（Department of Geriatrics，Ganzhou People's Hospital，Ganzhou 341000，Jiangxi，China）

Abstract：In recent years， diabetic painful neuropathy （PDN） has become a difficult problem for scholars in the field of endocrinology. Central sensitization and inflammatory response are important mechanisms for its pathogenesis. Methylglyoxal （MGO）， a precursor of advanced glycation end products （AGEs）， can rapidly generate AGEs， which can be centrally sensitized by post-transcriptional modification of proteins， suggesting that MGO may be involved in the development of PDN.Vitamin D has anti-inflammatory and immunoregulatory functions，1，25（OH）2D3 is its active form. It has been shown that VitD3 can inhibit the expression of inflammatory cytokines in patients with type 2 diabetes， suggesting a good effect on preventing the development of type 2 diabetes and improving the complications of diabetes. But the specific mechanism is not clear. Whether MGO and 1，25（OH）2D3 may mediate the mechanism of diabetic painful neuropathy， there is a certain correlation between them， and there are few reports at home and abroad. Therefore， this study reviewed the relationship between MGO and 1，25（OH）2D3 and diabetic painful neuropathy and the relationship between the two.

Key words：Diabetic painful neuropathy;Methylglyoxal;1，25-dihydroxyvitamin D3

2型糖尿病周圍神經病變的發病率為2.8%～78.8%[1]，其中痛性神經病變的發病率約為25%，新的診斷及治療方法層出不窮，但治療效果大相徑庭，是否有其他機制參與尚不清楚，因此研究其發病機制成為近期研究熱點之一。神經性疼痛是傷害感受系統適應不良的表現，多個機制參與了神經性疼痛的發生和發展。疼痛的機制不具有疾病特異性，同樣的機制可以表現在不同疾病中;疼痛機制也不具有癥狀特異性，不同的機制可能誘發相同的癥狀;多種疼痛的機制可以表現在同一個病人身上。因此，糖尿病痛性神經病變（painful diabetic neuropathy，PDN）的機制復雜，其中最常見的炎癥信號通路為眾多信號轉導通路之一，國外的研究表明，在神經病理性疼痛模型試驗中，發現中樞神經節即脊髓背角和背根神經節（Dorsal Root Ganglia，DRG）中炎癥信號因子的基因表達水平均高于正常人，結果提示炎癥因子參與神經病理性疼痛的發病[2-4]。UKPDS等一些大型研究結果均證實了糖尿病微血管并發癥發生發展的基礎原因在于高血糖，而醛糖還原酶抑制劑正是通過抑制高糖產物發揮藥效，但在臨床上治療糖尿病神經病變效果并不理想，可見，還有其他多種機制參與。甲基乙二醛（methylglyoxal，MGO）可以使糖尿病患者背根神經節中樞敏化，1，25-二羥維生素D3[1，25（OH）2D3]，簡稱VitD3具有抗炎作用，對糖尿病患者血糖及并發癥有一定作用。因此，本文就1，25（OH）2D3參與糖尿病神經病變的可能機制作綜述。

1 1，25（OH）2D3與2型糖尿病

韓國的一項臨床研究發現，低維生素D在2型糖尿病患者中普遍存在，且維生素水平越低2型糖尿病發病風險越高[5]。另一項國外研究也發現，血清25（OH）2D3濃度在2型糖尿病患者中低于正常人群[6]。Wieder-Huszla S等[7]研究發現，維生素D缺乏的年輕人代謝綜合征、2型糖尿病的風險增加，且其缺乏水平與代謝綜合征各組分呈負相關，這與前兩者的研究結果一致。提示維生素D可能與2型糖尿病的發病相關。

國內學者針對2型糖尿病患者實施的病例對照研究，結果表明胰島素分泌功能和25（OH）D相關，但25（OH）D與胰島素抵抗的關系兩者的結果不一致[8，9]。因此，維生素D是否與2型糖尿病患者的胰島功能相關尚存在爭議，需要多中心的大型臨床研究進一步證實。

2 1，25（OH）2D3與2型糖尿病痛性神經病變

大量研究結果發現，胰島素抵抗和炎癥同時參與了動脈粥樣硬化及2型糖尿病的發病，而炎癥反應與糖尿病多種微血管并發癥相關，因此“抗炎治療”可能是2型糖尿病并發癥防治的一種新方向。Seham E等[10]研究表明，果蠅樣受體（TLRs）信號表達的不同與胰島素抵抗、脂肪細胞炎癥反應存在相關性，而且給予1，25（OH）2D3干預能使TLR2和TLR4 mRNA和蛋白的表達下調。同時，在2型糖尿病患者的外周血檢測到TLR4 的表達較正常人明顯增高[11]，炎性因子的水平也明顯增高，與潘佳秋等[12]的研究結果一致。陸海英等[13]研究同樣地發現，2型糖尿病患者的外周血中TLR4 mRNA的表達及TNF-α的濃度明顯增高，且兩者呈線性關系。上述研究結果均提示在患有2型糖尿病時可能激活TLR4通路，引發了2型糖尿病的炎癥級聯反應。

Alam U等[14]研究顯示，2型糖尿病無周圍神經病變的患者與合并周圍神經病變者相比，維生素D水平有明顯差異，進一步分析提示維生素D缺乏是糖尿病神經病變患者發病的一個獨立危險因素。He R等[15]針對861例2型糖尿病神經病變患者進行的一項多中心隊列研究，結果發現維生素在2型糖尿病周圍神經病變患者中顯著缺乏。Shillo P等[16]的一項病例對照研究表明，2型糖尿病痛性神經病變患者的維生素D3水平較無神經病變及健康人群均明顯降低，提示活性維生素D3可能也參與了糖尿病痛性神經病變的發生。研究表明[17]，給予維生素D補充治療，可減輕2型糖尿病周圍神經病變患者的疼痛，改善睡眠質量。以上研究均提示，維生素D在糖尿病神經病變的發生發展中發揮了一定作用，以下將進一步對其具體發病機制進行綜述。

2.1 1，25（OH）2D3對神經系統的保護作用 ?維生素D有一種特異性結合蛋白，即維生素D依賴型鈣結合蛋白D28k（calbindin D28k），其在中樞與周圍神經系統中均有廣泛分布，且對神經元的發育、調控神經元的凋亡及在神經變性疾病中發揮重要作用[17]，因此，維生素D的缺乏可能對神經系統病變的發病有一定作用。研究表明，給予補充維生素D3，中樞神經內轉化生長因子的轉錄水平下調，而后者與減少神經細胞氧化應激、清除自由基，避免神經細胞損傷密切相關[18，19]。眾所周知，神經生長因子對神經系統發育起重要作用，一方面具有營養及保護神經細胞作用，另一方面可以修復受損的神經細胞，因此，1，25（OH）2D3可能阻止神經系統受損，起到重要保護作用。

2.2維生素D對炎癥因子的抑制作用 ?在糖尿病痛性神經病變的發病機制中，炎癥信號通路發揮了一定作用。既往研究發現，1，25（OH）2D3具有合成前列腺素、降低炎癥反應的作用，因此，在臨床上可能對抗炎有一定效果，進一步研究分析發現，維生素D缺乏越嚴重，神經系統的炎癥反應越明顯，糖尿病神經病變的發展越快。

2.3維生素D與動脈粥樣硬化 ?1，25（OH）2D3一方面對抑制乙酰化及對氧化型低密度脂蛋白的攝取起重要作用，另一方面可直接促進動脈血管壁上一些相關蛋白的表達，減緩動脈粥樣硬化發展進程，從而對神經細胞營養血管的減少起到抑制作用，避免糖尿病患者神經受損。

2.4維生素D與相關蛋白酶 ?有研究發現[20]，糖尿病神經病變患者的基質金屬蛋白酶水平的表達明顯增高，而鈣離子及鋅離子對其降解及重塑起到重要調控作用。而另一項相關研究也發現，糖尿病神經病變可引起在基質蛋白酶水平升高的患者中維生素D缺乏[21]，可能刺激了一些特異性因子表達上調，導致神經病變的發生。

有研究表明，糖尿病神經病變患者的感覺異常和麻木癥狀可能與維生素D缺乏有相關性，可能與神經功能缺損和電生理以及副交感神經功能障礙方面也存在關聯。此外，證據等級更高的一些薈萃分析表明，血清維生素D水平在糖尿病神經病變患者組中較無神經病變組顯著降低[22，23]。由此推斷，維生素D3在糖尿病神經病變中可能發揮了一定作用。目前研究發現，2型糖尿病患者中糖尿病周圍神經病變發病率中維生素D缺乏比例占一半以上，校正混雜因素后，糖尿病神經病變的發生與維生素D缺乏之間仍具有相關性[24，25]。一項臨床病例觀察性研究及動物實驗[26，27]，均表明2型糖尿病神經病變與維生素D水平相關，給予補充維生素D3后，患者神經病變相關臨床癥狀明顯緩解，另有研究發現給予51例維生素D不足的DPN患者，口服維生素D后患者肢端疼痛癥狀得到明顯的緩解[28]。一項開放性前瞻性研究表明，每日給予維生素D3補充可使視覺模擬評分（VAS）較發病前下調50%[29]。近日一項病例對照研究也發現，給予維生素D3治療，可以改善神經病殘疾評分[30]。可見，維生素D3缺乏在糖尿病痛性神經病變的重要作用，上述研究均為臨床治療提供了一個合適的參考值，但有效劑量及安全性尚需大量臨床研究。Karachalias N等[31]認為，常規劑量的補充VitD并不能發揮抗炎作用，只有當其達到大于常規給藥劑量的100倍甚至到1000倍時才具有上述抗炎作用。因此，應用VitD及其類似物的時機及有效的安全劑量有待于進一步研究。

目前關于活性維生素D3與糖尿病痛性神經病變的機制研究，國內尚未發現相關報道，國外的大量有關此方面的研究缺乏對照組，存在一定缺陷[32-35]。

3 MGO與1，25（OH）2D3的聯系

MGO及1，25（OH）2D3都可能通過炎癥信號通路介導了糖尿病痛性神經病變的發生，兩者之間可能存在一定的相關性，但尚需臨床研究進一步證實[36-38]。1，25（OH）2D3一方面可直接促進胰島素的合成和分 ?泌[39]，另一方面可改善胰島素的敏感性，發揮降糖作用，對糖尿病周圍神經病變的發病起重要作用[40]，高血糖是糖尿病神經發病機制中的一個重要因素，晚期糖基化終末產物（advanced glycation products，AGEs）作為其重要通路之一，在神經功能受損機制中發揮重要作用，而MGO作為AGEs的前體物質，對神經系統損傷也發揮一定作用。

MGO在體內主要經過乙二醛酶Ⅰ系統代謝，故體內存在的MGO含量微乎其微。但在糖尿病患者中，高血糖促進糖基化反應和多元醇途徑生成MGO。活性維生素D3可降低胰島素敏感性，抑制高糖代謝下生成過多的MGO及AGEs，延緩糖尿病及其慢性并發癥的進展。研究顯示[41]，87例糖尿病合并周圍神經病變者較無周圍神經病變者病程更長，HbA1c水平更高，其平均維生素D水平亦低于不合并周圍神經病變者（36.9 nmol/L vs 58.32 nmol/L），并指出維生素D缺乏是糖尿病周圍神經病變的獨立危險因素。

但目前臨床上補充維生素D遠沒有補鈣受重視，維生素D缺乏者也未得到積極治療，故應加強對這方面的研究，特別是對糖尿病病程長、持續血糖控制不佳、有多種慢性并發癥和高齡患者，積極給予維生素D的補充，對于糾正糖代謝紊亂，減少延緩糖尿病各種慢性并發癥尤其是糖尿病神經病變的發生、發展具有重要意義。

參考文獻：

[1]Albers JW，Popbusui R.Diabetic neuropathy：mechanisms，emerging，Treatments，and subtypes[J].Curr Neurol Neurosci Rep，2014，14（18）：473.

[2]Wang FP，Zhang PA，Yang XY.Updates on the Pathways of Toll-Like Receptors Mediated by HMGB1[J].J Mod Lab Med，2017，5，32（3）：162-164.

[3]Ma YQ，Chen YR，Leng YF，et al.Tanshinone ⅡA Downregulates HMGB1 and TLR4 Expression in a Spinal Nerve Ligation Model of Neuropathic Pain[J].Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine，2014（2014）：639563.

[4]Nishida T，Tsubota M，Kawaishi Y，et al.Involvement of high mobility group box 1 in the development and maintenance of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in rats[J].Toxicology，2016（365）：48-58.

[5]Nam H，Kim HY，Choi JS，et al.Association between Serum 25-hydroxyvitamin D Levels and Type 2 Diabetes in Korean Adults[J].Chonnam Medical Journal，2017，53（1）：73-77.

[6]Usluogullari CA，Balkan F，Caner S，et al.The relationship between microvascular complications and vitamin D deficiency in type 2 diabetes mellitus[J].BMC Endocrine Disorders，2015（15）：33.

[7]Wieder-Huszla S，Jurczak A，Szkup M，et al.Relationships between Vitamin D3 and Metabolic Syndrome[J].Int J Environ Res Public Health，2019，16（2）：175.

[8]文芳梅，嚴建宇.老年2型糖尿病患者血清25.羥維生素D3水平與胰島素抵抗的相關性[J].中國醫藥導報，2016，13（24）：77-80.

[9]張艷玲，張栩，張雯雯，等.濟南地區成人血清25（OH）D水平與空腹血糖的相關性[J].山東大學學報（醫學版），2014，52（3）：59-63.

[10]Seham E，Abdelsadek，Entesar O，et al.Serum 25（OH）vitamin D level and itsrelation to diabetic peripheral neuropathyin Egyptian patients with type 2 diabetesmellitus[J].The Egyptian Journal of Neurology，Psychiatry and Neurosurgery，2018（54）：36.

[11]Hosseini ?A，Abdollahi ?M.Diabetic ?neuropathy ?and ?oxidative ?stress：therapeutic perspectives[J].Oxidative ?Medicine ?and ?Cellular ?Longevity，2013（2013）：168039.

[12]潘佳秋，徐微微，張超.新診斷2型糖尿病患者血清高遷移率族蛋白1和Toll樣受體4水平變化及其與胰島素抵抗的關系研究[J].中國全科醫學，2013，16（3）：252-254.

[13]陸海英，曲鵬，丁彥春等.2型糖尿病患者單核細胞TLR4表達及其與血漿TNF-α相關性研究[J].中國全科醫學，2013， 16（3）：252-254.

[14]Alam U，Arul-Devah V，Javed S，et al.Vitamin D and Diabetic Complications：True or FalseProphet[J].Diabetes Ther，2016，7（1）：11-26.

[15]He R，Hu Y，Zeng H，et al.Vitamin D deficiency increases the risk of peripheral neuropathy in Chinese patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Metab Res Rev，2017，33（2）：e2820.

[16]Shillo P，Selvarajah D，Greig M，et al.Reduced vitamin D levels in painful diabetic peripheral neuropathy[J].Diabetic Medicine，2018，36（Suppl2）：13789.

[17]李玉艷.維生素 D與2型糖尿病的相關性研究[J].醫學信息，2016，29（32）：277-278.

[18]趙新翠，陳婕.2型糖尿病患者周圍神經病變患者轉化生長因子13，與血清25-OH維生素D表達水平及相關性研究[J].檢驗醫學與臨床，2017，14（12）：1802-1804.

[19]白秋芳，陳樂菊.糖尿病并發周圍神經病變與血清25-羥維生素D3表達水平的相關性研究[J].現代醫藥衛生，2017，33（15）：2257-2258.

[20]武紅梅，黃瑩，胡園園，等.血清MMP-9，25羥維生素D3表達與2型糖尿病周圍神經病變相關性[J].遼寧醫學院學報，2017，38（2）：4-6.

[21]趙春楠，彭群新，李艷萌，等.基質金屬蛋白酶組織抑制因子-1在2型糖尿病患者中的表達變化[J].廣東醫學，2014，35（6）：888-890.

[22]Shehab D，Al-Jarallah K，Mojiminiyi OA，et al.Does vitamin D deficiency play a role in peripheral neuropathy in type 2 diabetes[J].Diabet Med，2012，29（1）：43-49.

[23]Alamdari A，Mozafari R，Tafakhori A，et al.An inverse association between serum vitamin D levels with the presence and severity of impaired nerve conduction velocity and large fiber peripheral neuropathy in diabetic subjects[J].Neurol Sci，2015，36（7）：1121-1126.

[24]Maser RE，Lenhard MJ，Pohlig RT.Vitamin D insufficiency is associated with reduced parasympathetic nerve fiber function in type 2 diabetes[J].Endocr Pract，2015，21（2）：174-181.

[25]Lv WS，Zhao WJ，Gong SL，et al.Serum 25-hydroxyvitamin D levels and peripheral neuropathy in patients with type 2 diabetes：a systematic review and meta-analysis[J].J Endocrinol Invest，2015，38（5）：513-518.

[26]Celikbilek A，Gocmen AY，Tanik N，et al.Decreased serum vitamin D levels are associated with diabetic peripheral neuropathy in a rural area of Turkey[J].Acta Neurol Belg，2015，115（1）：47-52.

[27]Herrmann M，Sullivan DR，Veillard AS，et al.Serum 25-hydroxyvitamin D：a predictor of macrovascular and microvascular complications in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2015，38（3）：521-528.

[28]Qu GB，Wang LL，Tang X，et al.The association between vitamin D level and diabetic peripheral neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus：An update systematic review and meta-analysis[J].Journal of Clinical&Translational Endocrinology，2017，9（25）：25-31.