兒童急淋大劑量甲氨蝶呤延遲解救的安全性研究

韓怡波

摘要：目的 ?探討大劑量使用甲氨蝶呤（HD-MTX）治療兒童急性淋巴細胞白血?。ˋLL）后延遲6 h解救的安全性。方法 ?選擇2006年1月～2018年12月在我院接受治療的中高危ALL患兒108例作為研究對象，所有患兒均接受HD-MTX治療，根據(jù)開始使用亞葉酸鈣（CF）解救時間分為36H組及42H組，各54例。比較兩組患兒的臨床表現(xiàn)、常見不良反應(yīng)情況及第2、3次解救后血藥濃度。結(jié)果 ?36H組患兒骨髓抑制、口腔黏膜損害、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、皮疹、繼發(fā)感染發(fā)生率分別為81.48%（44/54）、20.37%（11/54）、24.07%（13/54）、44.44%（24/54）、11.11%（6/54）、11.11%（6/54），42H組分別為88.89%（48/54）、12.96%（7/54）、16.67%（9/54）、51.85%（28/54）、7.41%（4/54）、9.26%（5/54），組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;兩組第2、3次解救后血藥濃度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 ?ALL患兒接受HD-MTX治療后42 h解救與36 h解救的安全性基本一致，但延遲6 h解救可以更好的發(fā)揮MTX的抗腫瘤作用。

關(guān)鍵詞：甲氨蝶呤;亞葉酸鈣;兒童;急性淋巴細胞白血病

中圖分類號：R733.71 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標(biāo)識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.19.046

文章編號：1006-1959（2019）19-0143-04

Safety Study on Delayed Rescue of High-Dose Methotrexate in Children

HAN Yi-bo

（Department of Children Pediatric Hematological Oncology，Dalian Municipal Women and Children′s Medical Center，

Dalian 116034，Liaoning，China）

Abstract：Objective ?To investigate the safety of high-dose methotrexate （HD-MTX） in the treatment of children with acute lymphoblastic leukemia （ALL） after 6 h of rescue. Methods ?From January 2006 to December 2018， 108 children with middle and high risk ALL treated in our hospital were selected as the subjects. All the children were treated with HD-MTX. According to the rescue time of calcium folinate （CF）， they were divided into 36H group （n=54） and 42H group （n=54）. The clinical manifestations， common adverse reactions and blood concentration were compared between the two groups.Results ?The incidence of bone marrow suppression， oral mucosal damage， gastrointestinal reactions， liver dysfunction， rash and secondary infection in the 36H group were 81.48%（44/54）、20.37%（11/54）、24.07%（13/54）、44.44%（24/54）、11.11%（6/54）、11.11%（6/54）， 42H group， respectively. The differences were 88.89%（48/54）、12.96%（7/54）、16.67%（9/54）、51.85%（28/54）、7.41%（4/54）、9.26%（5/54）， respectively. There was no significant difference between the two groups （P>0.05）. There was no significant difference in blood concentration between the two groups at the 2nd and 3rd time （P>0.05）.Conclusion ?The safety of 42 h after HD-MTX treatment was consistent with the safety of 36 h rescue in children with ALL， but delayed 6 h rescue could better exert the anti-tumor effect of MTX.

Key words：Methotrexate;Calcium leucovorin;Children;Acute lymphoblastic leukemia

大劑量使用甲氨蝶呤（HD-MTX）聯(lián)合亞葉酸鈣（CF）解救是兒童急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）最重要的髓外預(yù)防治療及鞏固治療措施[1]。HD-MTX在消除白血病腫瘤細胞的同時具有嚴(yán)重的毒副作用，可能會造成器官損害，嚴(yán)重者可以致死。目前臨床上主要使用CF解救HD-MTX的不良反應(yīng)，但是CF在解救HD-MTX毒副作用的同時也拮抗HD-MTX的抗腫瘤作用，因此需要掌握適度的CF解救時間，既要防止嚴(yán)重不良反應(yīng)，又要保持MTX的抗腫瘤作用[2，3]。我院血液腫瘤科于2006～2018年在治療兒童ALL中采用了兩種解救方案，分別于HD-MTX化療后36 h及42 h開始CF解救，并且兩種方案預(yù)期終止CF解救時間均為化療后72 h。本研究通過觀察兩種方案各自初次誘導(dǎo)緩解后的HD-MTX治療時的副作用，探討不同解救方案的安全性，旨在為臨床治療中選擇更合適的HD-MTX解救方案提供參考，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 ?選擇2006年1月～2018年12月在大連市婦女兒童醫(yī)療中心治療的中高危ALL患兒108例作為對象，全部病例診斷、分型及危險度分級參照《小兒急性淋巴細胞性白血病診療建議》確定，所有患兒經(jīng)誘導(dǎo)緩解及鞏固治療后開始髓外預(yù)防HD-MTX治療。按開始使用CF解救時間分為36H組及42H組，各54例。36H組中男30例，女24例，年齡3～16歲，平均年齡（8.50±3.91）歲;病程1～6個月，平均病程（3.29±0.66）個月;疾病嚴(yán)重程度：輕度23例，中度30例，重度1例。42H組中男32例，女22例，年齡3～16歲，平均年齡（8.43±3.87）歲;病程1～7個月，平均病程（3.34±0.69）個月;疾病嚴(yán)重程度：輕度21例，中度31例，重度2例。兩組患兒性別、年齡、病程等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），研究可比。

1.2 HD-MTX治療方法 ?兩組患兒的血常規(guī)于誘導(dǎo)鞏固治療恢復(fù)正常（中性粒細胞絕對值>1.5×109/L，白細胞計數(shù)≥3×109/L，肝腎功能無異常情況）后開始HD-MTX治療?；熐? 天開始水化堿化（配方為10%氯化鈉、5%葡萄糖液、5%碳酸氫鈉液、適量氯化鉀配制而成）。①預(yù)水化：化療前1 天，保持 ? ? 1/4張力，碳酸氫鈉5 ml/kg，總液體量2000 ml/m2，并加入適量氯化鉀，持續(xù)輸注8 h以上;②MTX化療開始后，維持1/5張力，碳酸氫鈉5 ml/kg，總液體量3000 ml/m2，持續(xù)靜脈輸注24 h/d，同時予碳酸氫鈉片口服，2片/次，3次/d，直至檢查MTX血藥濃度<0.1 μmol/L ，一般多數(shù)患者化療第3天（相當(dāng)于化療開始后72 h）可達到此濃度，此時停止水化堿化。兩組甲氨蝶呤（廣東嶺南制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20074238）化療方案總劑量均為5 g/m2。 36H組化療開始后先使用1/6總劑量的MTX（不超過500 mg/次）的甲氨蝶呤作為沖擊劑量，30 min內(nèi)輸注完成，其余劑量23.5 h輸液泵均勻泵入; ? 42H組開始后采用1/10總劑量MTX的作為沖擊劑量（不超過500 mg/次），1 h內(nèi)快速輸注，其余劑量23 h均勻輸入。兩組在化療開始前均給予相同的止吐藥物。

化療期間CF含漱保護口腔黏膜，高錳酸鉀稀釋溶液坐浴保護肛門黏膜，同時行保肝、保心治療。HD-MTX治療開始后2 h內(nèi)鞘注阿糖胞苷（國藥一心制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20055127）、MTX、地塞米松（江西希爾康泰制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H36021923）1次。HD-MTX治療當(dāng)天夜間開始口服6-巰基嘌呤（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33020779）50 mg/（m2·d），共7 d。一般情況下，在化療后第4天多數(shù)患者已經(jīng)結(jié)束水化堿化輸液及亞葉酸鈣解救，剩余6-巰基嘌呤由患者家屬自行帶回家口服。

1.3 CF解救方法 ?36H組于HD-MTX化療第36 h開始CF解救，42H組從HD-MTX化療第42 h開始解救，均為肌肉注射CF，首次劑量均為15 mg/m2，之后每間隔6 h 1次。根據(jù)血漿藥物濃度決定CF的使用劑量和次數(shù)：①若當(dāng)次MTX血漿濃度≥1.0 μmol/L，則需進行第2次解救，具體劑量依MTX血藥濃度決定;②若當(dāng)次MTX濃度為≤1.0 μmol/L，并且≥0.1 μmol/L，則需繼續(xù)解救，解救劑量為15 mg/m2;③當(dāng)MTX血漿濃度≤0.1 μmol/L，停止解救，預(yù)期第3次解救后血藥濃度≤0.1 μmol/L。④本研究視第3次解救為最后1次CF解救。超過3次之后的解救為補充解救。

1.4血藥濃度監(jiān)測 ?36H組于HD-MTX化療開始后23 h（第1次），44 h（第2次），68 h（第3次）采集靜脈血液1 ml，離心，檢測MTX的血漿藥物濃度，若第3次血藥濃度>0.1 μmol/L，則每間隔24 h再次檢測，直至其血漿MTX濃度≤0.1 μmol/L結(jié)束觀察。42H組于HD-MTX化療開始后23 h（第1次），42 h（第2次），66 h（第3次）采集靜脈血液1 ml，離心，檢測MTX血漿藥物濃度，同樣，若第3次血藥濃度>0.1 μmol/L，處理方法同36H組。第2次MTX安全血藥濃度≤1.0 μmol/L，第3次MTX安全血藥濃度≤0.1 μmol/L。

1.5觀察指標(biāo) ?比較兩組第2、3次解救后血藥濃度水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。每次應(yīng)用HD-MTX治療前檢查患兒血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功、腎功、心肌酶、心電圖，記錄患兒化療后1～7 d胃腸道癥狀、口腔黏膜損害、皮膚損害及合并感染等情況，化療第4天復(fù)查血常規(guī)，第5天復(fù)查肝功腎功。毒副反應(yīng)分級參考北京協(xié)和醫(yī)院抗癌藥物毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)，見表1。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 ?應(yīng)用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料采用（n）表示，等級資料采用非參數(shù)秩和檢驗，計量資料采用（x±s）表示，行t檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 ?兩組患兒骨髓抑制發(fā)生率最高，其他不良反應(yīng)（肝功能異常、胃腸道反應(yīng)、口腔肛門黏膜損害、皮膚損害、繼發(fā)感染）多以Ⅰ、Ⅱ級表現(xiàn)為主。36H組患兒骨髓抑制、口腔黏膜損害、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、皮疹、繼發(fā)感染發(fā)生率分別為81.48%（44/54）、20.37%（11/54）、24.07%（13/54）、44.44%（24/54）、11.11%（6/54）、11.11%（6/54），42H組分別為88.89%（48/54）、12.96%（7/54）、16.67%（9/54）、51.85%（28/54）、7.41%（4/54）、9.26%（5/54），組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.2兩組第2、3次解救后血藥濃度比較 ?兩組第2、3次解救后血藥濃度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

36 h解救，二者安全性相同并且不影響HD-MTX代謝。延遲6 h解救可以更好的發(fā)揮MTX的抗腫瘤作用，又保證HD-MTX的安全性，也為今后HD-MTX治療聯(lián)合CF救兒童急性淋巴細胞白血病提供了更合理的方案。

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