炎性因子在動脈瘤性蛛網膜下腔出血臨床預后中的研究進展

胡北泉 魏風

【關鍵詞】?S100B;MMP-9;動脈瘤性蛛網膜下腔出血;預測

中圖分類號：R743.35?文獻標志碼：A?DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.09.017

腦血管疾病是一種常見病，它好發于50歲以上中老年人，嚴重威脅著病人的生命和健康，因顱內動脈瘤（cerebral aneurysm，CA）破裂而死亡的病例約占因腦血管疾病死亡病例的1/4，動脈瘤性蛛網膜下腔出血（aSAH）仍然是人類腦血管病中最急最重的一種，其致死率約為50%。顱內動脈瘤破裂導致患者高死亡率、高殘疾率等嚴重后果的病理生理機制目前尚不十分清楚，通常認為是遺傳學、異常血流動力學、血管壁后天退行性變以及出血后氧化應激、炎癥反應、腦血管痙攣等多種因素綜合作用的結果[1]。據許多臨床實驗證實，炎性因子S100B蛋白及基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）預測aSAH臨床預后有重要臨床意義，可作為評估預后的臨床指標。

1?動脈瘤性蛛網膜下腔出血

aSAH在近年來的診治效果中取得了很大的提高，然而對于預測aSAH并發癥及評估預后還有不足。目前對于aSAH的預后主要根據臨床分級法來對此病的進展、治療風險及預后進行判定，譬如：格拉斯哥評分（Glasgow Coma Scale，GCS）或者原發功能障礙的WFNS及GCS評分;另外評估病情評分為Fisher分級，此評分依靠發病時影像學檢查所計算出的腦內出血量來預測腦血管痙攣發生的概率。然而，這些臨床分級的因素通常僅包含了病人自我描述的癥狀及體征，醫護人員根據經驗進行判斷，缺少準確的定量標準，容易產生較大的誤差。值得關注的是隨著科學的發展，技術的進步，在多種疾病的診治進程中使用新的體液生化標志物對患者病情及治療風險的預測成為了目前科技發展的前沿，發病早期生物標志物的預測價值已經引起人們關注[2]。因為在發生aSAH后30%～90%患者出現腦血管痙攣（CVS），從而導致顱內腦動脈持續變小，局部腦組織缺血性功能障礙，引發損傷，是殘疾及死亡率較高的主要因素[3～4]。而炎癥反應在蛛網膜下腔出血后導致繼發性腦組織損害中起到主要作用，可激活患者免疫系統釋放炎癥細胞及分泌許多炎癥因子，這些炎癥因子導致腦血管痙攣產生、發展，加重腦細胞水腫，損害腦組織，從而影響預后。眾多臨床實驗及基礎實驗證實，生物標志物血清S100B蛋白及MMP-9是參與腦內炎癥反應的較重要炎癥因子，動脈瘤破裂出血后其表達水平提升與蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣程度呈正相關，Hunt-Hess分級級別越高，其表達水平越高，持續越久，預后越差，可從檢測血清S100B蛋白及MMP-9的濃度大小角度預測腦血管痙攣程度，故作為aSAH患者預后評估指標。

2?S100B的結構功能及其濃度高低對預測aSAH預后的作用

S100B為一種鈣結合蛋白，S是指可溶的，100是指S100B蛋白在飽和硫酸銨溶液中是100%溶解的，S100B是S100蛋白家族中最有活性的一員，它由少突膠質細胞及星形膠質細胞等分泌，主要分布在顱內，在細胞內發揮著信息傳遞及能量代謝作用[5]。S100B蛋白在神經組織中含量最高，其在腦細胞內外均發揮作用，而且其作用大小由濃度決定[6]。同時S100B為水溶性蛋白，神經組織受到損傷時，它被釋放進入腦脊液，然后透過血腦屏障經過中樞神經系統釋放到外周血液[7]。而另有研究提示S100B蛋白可以成為中樞神經系統損傷的生化標志物，在外周血液中S100B蛋白高低可直接反映神經組織損傷程度，S100B在外周血中濃度越高，說明神經組織損傷程度越嚴重[8]，它可以成為早期顱腦損傷程度的敏感監測及預測預后的重要指標之一[9]。實踐證明，當急性顱腦損傷時（如外傷性顱腦損傷、腦內出血、缺血缺氧性腦卒中等），S100B蛋白濃度顯著增高，而且病情越重、級別越高，其濃度增高尤為明顯，同時提示患者預后不良，故被稱為顱腦損傷生化標志物[10～13]。當然，S100B蛋白為神經膠質細胞標記的特異性的完整性蛋白，它主要分布在顱內并且具有免疫活性，參與神經元修復與再生[14]。S100B在低濃度情況下的功能主要是營養神經，促進神經元軸突生長，從而使神經修復及增長，同時具有減緩退化作用，而在高濃度情況下對神經的作用則相反，具有毒性作用，促進神經退化過程[15]。劉稚芳等[16]實驗證實S100B蛋白在細胞分化、增殖及細胞內發揮信號傳導作用，有效預測顱腦損傷病人病情的進展及預后，腦出血后出現腦血管痙攣和遲發性腦梗死，尤其是動脈瘤破裂患者蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣導致急性進展性腦梗死，患者S100B蛋白水平與腦梗死損傷程度及神經功能呈正相關，其濃度高低可用來判定該類患者病情及預后[17]。國外一項前瞻性、單中心研究將109例患者納入研究，均在發病后48 h內接受動脈瘤栓塞或者夾閉，病人發病15 d之內每日檢測血清S100B蛋白濃度，同時隨訪病人出院時、發病6個月及12個月的預后，多因素分析提示S100B濃度明顯增高提示預后不良[18]。檢測血液中S100B濃度對于預測aSAH的預后有重要臨床意義，值得臨床推廣。

3?MMP-9的結構功能及其濃度高低對預測aSAH預后的作用

基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）為一組損壞細胞外基質的蛋白溶解酶，它具有鈣、鋅依賴性，MMP參與降解細胞外基質和動脈粥樣硬化、動脈斑塊的形成、動脈瘤的發展以及破裂密切相關[19]。而MMP-9為MMP家族中一種明膠酶，由巨噬細胞、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、單核細胞等炎性細胞因子介導生成，專門編碼降解結締組織蛋白等種類鋅依賴性蛋白水解酶，它包括蛋白聚糖、彈力蛋白、膠原酶等，能降解多種明膠和膠原，影響腦動脈粥樣硬化（AS）進程，使血管斑塊活動性增加，引發心腦血管疾病，尤其是在炎癥、高血壓等刺激時，腦血管內皮細胞破壞，炎性細胞貼附于血管壁，生成多種炎性因子，導致降解顱內小血管基膜，影響血腦屏障，提高腦內血管通透性，促進腦細胞水腫[20]。多項研究提示MMP-9過度降解動脈血管細胞外基質可能導致動脈瘤的形成，促進顱內動脈瘤發生和進展，在血壓波動等多種因素影響下容易導致動脈瘤破裂，同時研究也證實動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者，動脈瘤破裂后血液中MMP-9表達量與濃度遠高于未破裂動脈瘤患者，濃度越高，腦血管痙攣程度越嚴重，并發癥越多，預后不良[21～25]。動物實驗驗證，動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者起病幾分鐘內，顱內小血管基膜的主要蛋白質將會降解，其至少維持24小時，腦細胞發生炎癥反應，引發炎癥因子MMP-9等大量分泌，多種信號通路開放，將會明顯提高腦血管痙攣的發生率[26～27]。MMP-9在腦水腫產生、血腦屏障損壞、繼發性顱腦損傷等進程中起到了關鍵作用，蛛網膜下腔出血后患者血清中MMP-9濃度增高，出現腦血管痙攣的患者增高更明顯，預后更不良，反映MMP-9和腦血管痙攣的形成及進展具有相關性，動態檢測血液MMP-9含量有利于了解腦出血患者病情的嚴重程度，及時判斷預后及轉歸[28～29]。

綜上所述，血清S100B蛋白及MMP-9可作為預測aSAH預后的重要炎癥因子，它們與腦血管痙攣程度有密切的相關性，濃度越高，持續越久，提示腦血管痙攣程度越嚴重，預后越不良，故可通過檢測血清S100B蛋白及MMP-9濃度來預測aSAH臨床預后，其影響疾病的發生發展尚需要更多的病理生理機制去證實，同時也需要臨床中多予以檢測，判斷疾病預后。

參?考?文?獻

[1] 孔祥溢，關健，李軍，等.氧化應激促發顱內動脈瘤的研究進展[J].基礎醫學與臨床，2015，35（4）：558-562.

[2] Przybycien-Szymanska MM，Ashley WW Jr.Biomarker Discovery in Cerebral Vasospasm after Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2015，24（7）：1453-1464.

[3] Kumar G，Shahripour RB，Harrigan MR.Vasospasm on transcranial Doppler is predictive of delayed cerebral ischemia in aneurysmal subarachnoid hemorrhage：a systematic review and meta-analysis [J].J Neurosurg，2016，124（5）：1257-1264.

[4] Marbacher S，Neuschmelting V，Andereggen L，et al.Early brain injury linearly correlates with reduction in cerebral perfusion pressure during the hyperacute phase of subarachnoid hemorrhage[J].Intensive Care Med Exp，2014，2（1）：30.

[5] 韓遠山，杜青，趙洪慶，等.S100B，AQP4和CX43表達紊亂對糖尿病并發抑郁癥大鼠海馬血腦屏障功能的影響[J].基礎醫學與臨床，2017，37（12）：1663-1667.

[6] Donato K，Cannon BK，Scrci G，et al.Functions of S100 proteins[J].Curr Mol Med，2013，13（1）：24-57.

[7] Bouvier D.Interest of S100B protein blood level determination in severe or moderate head injury[J].Ann Biol Clin（Paris），2013，71（2）：145-150.

[8] Thaler HW，Schmidsfeld J，Pusch M，et al.Evaluation of S100B in the diagnosis of suspected intracranial hemorrhage after minor head injury in patients who are receiving platelet aggregation inhibitors and in patients 65 years of age and older[J].Journal of Neurosurgery，2015，123（5）：1202-1208.

[9] Winter CD，Whyte T，Cardinal J，et al.Re-exposure to the hypobaric hypoxic brain injury of high altitude： plasma S100B levels and the possible effect of acclimatisation on bloodbrain barrier dysfunction [J].Neurol Sci，2016，37（4）：533-539.

[10]Astrand R，Undén J，Romner B.Clinical use of the calcium-binding S100B protein[J].Methods Mol Bio1，2013，963：373-384.

[11]云永利，陳萍.S100B的研究進展[J].醫學綜述，2017，23（1）：46-49.

[12]Sun ZL，Feng DF.Biomarkers of cognitive dysfunction in traumatic brain injury [J].J Neural Transm（Vienna ），2014，121（1）：79-90.

[13]Manzano S，Holzinger IB，Kellenberger CJ，et al.Diagnostic performance of S100B protein serum measurement in detecting intracranial injury in children with mild head trauma[J].Emerg Med J，2016，33（1）：42-46.

[14]Gos T，Schroeter ML，Lessel W，et al.S100B-immunopositive astrocytes and oligodendrocytes in the hippocampus are differentially afflicted in unipolar and bipolar depressirni： a postmortem study[J].J Psycluatr Res，2013，47（11）：1694-1699.

[15]張載福，楊帆，王衛平，等.血清S100B蛋白與雙相障礙抑郁發作及其預后的相關性研究[J].上海交通大學學報（醫學版），2017，37（6）：770-773.

[16]劉稚芳，戴軍.血清鐵蛋白、S100B及神經特異性烯醇化酶在高血壓腦出血患者血清中的表達及意義[J].中國臨床醫生雜志，2018，46（2）：158-161.

[17]賀勇鋒，徐潔玲，陳鎮炎，等.血清S100B蛋白與急性進展性腦梗死相關性研究[J].廣州醫藥，2016，47（3）：79-81.

[18]Sanchez-Pena P，Pereira AR，Sourour NA，et al.S100B as an additional prognostic marker in subarachnoid aneurysmal hemorrhage[J].Crit Care Med，2008，36（8）：2267-2273.

[19]Affirul CA，Azim IM，Hanafiah H，et al.MMP-9：biomarker for abdominal aneurysm[J].Clin Ter，2013，164（6）：e479-e483.

[20]Takimoto K，Kawashima N，Suzuki N，et al.Down-regulation of inflammatory mediator synthesis and infiltration of inflammatory cells by MMP-3 inexperimentally induced rat pulpitis[J].J Endod，2014，40（9）：1404-1409.

[21]劉小飛，廖勇仕，段永紅.炎癥反應在顱內動脈瘤發病機制中的研究進展[J].國際神經病學神經外科學雜志，2016，43（4）：375-379.

[22]劉明輝.MMP-9在顱內動脈瘤組織中的表達變化及其對血管平滑肌細胞凋亡的影響[J].山東醫藥，2017，57（28）：88-90.

[23]呂艷霞，李安榮，楊朋磊，等.炎癥反應在顱內動脈瘤發生中作用的研究進展[J].中國臨床神經外科雜志，2017，22（5）：363-365.

[24]Onishi Y，Aoki K，Amaya K，et al.Accurate determination of patient-specific boundary conditions in computational vascular hemodynamics using 3D cine phase-contrast MRI[J].Int Numer Method Biomed Eng，2013，29（10）：1089-1103.

[25]張宇，邢立舉，翟秀偉.基質金屬蛋白酶-2和基質金屬蛋白酶-9在大鼠腦動脈瘤形成的作用及其機制[J].中華實驗外科雜志，2015，32（12）：3066-3070.

[26]Meng XY，Zhang Q，Li Q，et al.Immunohistochemical levels of cyclo-oxygenase-2，matrix metalloproteinase-9 and vascular endothelial growth factor in papillary thyroid carcinoma and their clinicopathological correlations [J].J Int Med Res，2014，42（3） ：619-627.

[27]Jayasooriya RG，Dilshara MG，Park SR，et al.18β-Glycyrrhetinic acid suppresses TNF-α induced matrix metalloproteinase-9 and vascular endothelial growth factor by suppressing the Akt-dependent NF-κB pathway [J].Toxicol In Vitro，2014，28（5）：751-758.

[28]姜大宇，陳曉旭，汪新宇，等.血清MMP-9與動脈瘤性蛛網膜下腔出血腦血管痙攣的相關性研究[J].中國醫藥指南，2017，15（8）：3-4.

[29]饒克成，高飛，蔡春雨，等.亞低溫對腦出血患者微創術后血清S100B及MMP-9的影響[J].中國實用神經疾病雜志，2017，20（19）：64-66.

（收稿日期：2019-05-23?修回日期：2019-06-14）

（編輯：潘明志）