煙堿-蘋果酸鹽制備及晶體結構理論分析

李志強 黃江華 雷萍 鄭緒東 韓敬美 尚善齋 王程婭 龔為民 湯建國 李暉

摘要：以探究煙堿-蘋果酸鹽晶體結構為目的，采用溶液反應法制備獲得煙堿-蘋果酸鹽，溶液重結晶得到煙堿-蘋果酸鹽的單晶體。通過單晶X射線衍射分析法解析得到煙堿-蘋果酸鹽由一個加氫的煙堿陽離子（二價）與一個蘋果酸陰離子（二價）組成，其化學計量式為C HzoNzOs，其中煙堿與蘋果酸分子以離子鍵和氫鍵結合。晶胞參數為：正交晶系，P2₁2₁2₁空間群，a=7.629 3（16）A，b=8.1604（12）A，c=24.030（4）A，α=β=γ=90.00°。相互作用能分析結果表明：在以煙堿為中心，3.8A距離范圍內，煙堿分子與周圍分子存在12種不同的相互作用能。其中，煙堿分子與最近的蘋果酸分子由于形成N2-H2…O2氫鍵而具有最大的總相互作用能（-23.4kJ/mol）。能量框架研究結果表明：煙堿-蘋果酸鹽總體能量框架主要由形如正方體的能量框架單體組合而成，在正方體能量框架單體內部有較小的相互作用能（圓柱體半徑較小）連接。該研究制備得到煙堿-蘋果酸鹽及其單晶體，通過實驗與理論分析相結合的方式，系統分析煙堿-蘋果酸鹽的晶體結構，探究共晶中煙堿與蘋果酸分子間的相互作用關系。

關鍵詞：煙堿;蘋果酸;共晶;晶體結構;能量框架

中圖分類號：O641.3 文獻標志碼：A 文章編號：1674-5124（2019）10-0053-09

收稿日期：2019-06-19;收到修改稿日期：2019-08-23

基金項目：云南省基礎研究-青年基金項目（2017FD238）;云南中煙科技計劃組重大專項（2018XY01）

作者簡介：李志強（1986-），男，云南楚雄州人，工程師，碩士，主要從事新型煙草制品研究。

通信作者：湯建國（1974-），男，湖南玩江市人，高級工程師，博士，研究方向為新型煙草制品研發。

doi：10.11857/j.issn.1674-5124.2019060055煙堿-蘋果酸鹽制備及晶體結構理論分析

李志強 黃江華 雷萍 鄭緒東 韓敬美 尚善齋

王程婭 龔為民 湯建國 李暉

摘要：以探究煙堿-蘋果酸鹽晶體結構為目的，采用溶液反應法制備獲得煙堿-蘋果酸鹽，溶液重結晶得到煙堿-蘋果酸鹽的單晶體。通過單晶X射線衍射分析法解析得到煙堿-蘋果酸鹽由一個加氫的煙堿陽離子（二價）與一個蘋果酸陰離子（二價）組成，其化學計量式為C HzoNzOs，其中煙堿與蘋果酸分子以離子鍵和氫鍵結合。晶胞參數為：正交晶系，P2₁2₁2₁空間群，a=7.629 3（16）A，b=8.1604（12）A，c=24.030（4）A，α=β=γ=90.00°。相互作用能分析結果表明：在以煙堿為中心，3.8A距離范圍內，煙堿分子與周圍分子存在12種不同的相互作用能。其中，煙堿分子與最近的蘋果酸分子由于形成N2-H2…O2氫鍵而具有最大的總相互作用能（-23.4kJ/mol）。能量框架研究結果表明：煙堿-蘋果酸鹽總體能量框架主要由形如正方體的能量框架單體組合而成，在正方體能量框架單體內部有較小的相互作用能（圓柱體半徑較小）連接。該研究制備得到煙堿-蘋果酸鹽及其單晶體，通過實驗與理論分析相結合的方式，系統分析煙堿-蘋果酸鹽的晶體結構，探究共晶中煙堿與蘋果酸分子間的相互作用關系。

關鍵詞：煙堿;蘋果酸;共晶;晶體結構;能量框架

中圖分類號：O641.3 文獻標志碼：A 文章編號：1674-5124（2019）10-0053-09

收稿日期：2019-06-19;收到修改稿日期：2019-08-23

基金項目：云南省基礎研究-青年基金項目（2017FD238）;云南中煙科技計劃組重大專項（2018XY01）

作者簡介：李志強（1986-），男，云南楚雄州人，工程師，碩士，主要從事新型煙草制品研究。

通信作者：湯建國（1974-），男，湖南玩江市人，高級工程師，博士，研究方向為新型煙草制品研發。

0 引言

煙堿（nicotine）是煙草制品中含量最豐富的天然生物堿[1]，是人類吸煙的主要動因。大量有機物的運用為煙草提供了全新的煙堿引入形式，從而開發出能持續提供生理滿足感，具備一定提味增香，且對人體健康危害減少的新型煙草制品。探究煙堿與有機酸的結合或相互作用情況，能有助于篩選新型煙堿添加形式。國內外對煙堿鹽的合成已有相關的研究報道。早在20世紀90年代初期，基于尼古丁易于成鹽的性質，開展了尼古丁苦味酸鹽和尼古丁硅鎢酸鹽的制備研究工作[2]。Smith等[3]報道了尼古丁分別與3，5-二硝基水楊酸（DNSA）和5-磺基水楊酸（5-SSA）形成1：1摩爾比的質子轉移鹽及晶體結構。目前，針對煙堿-蘋果酸鹽的制備及晶體結構均未報道。蘋果酸是人體必需的一種有機酸，味道柔和（具有較高的緩沖指數），具有特殊香味，是一種低熱量的理想食品添加劑[4-5];因此，蘋果酸也是一種潛在的有助于提高新型煙草制品感官質量的添加成分。不同結合方式和晶體結構，其結構中分子排列和相互作用的不同，將會導致共晶本身物理性質的差異，如密度、溶解度、穩定性、溶出速率和熔點等。所以，研究煙堿與蘋果酸的結合情況，制備共晶并研究其晶體結構，可為新型煙草制品的配方開發提供理論指導和技術支撐。

本文采用溶液反應重結晶的方法制備獲得煙堿-蘋果酸鹽，利用UN、FT-IR、TG/DSC、XRD、¹H-NMR等[6]手段對產物進行表征，利用單晶X射線衍射[7]解析煙堿-蘋果酸鹽的晶體結構，探明了共晶分子的空間構型和分子間的非共價相互作用方式。利用CrystalExplorer軟件中“能量框架”[8]模塊，從理論上系統地分析了共晶中煙堿與蘋果酸分子的相互作用能，將分子間作用能轉化為框架結構，使分子間作用能關系實現了可視化。本文的研究結果，對深刻認識煙堿-蘋果酸鹽結構及分子間相互作用關系具有參考價值。

1 實驗部分

1.1 試劑及儀器

煙堿（見圖1（a））標準品購自加拿大TRC化學品公司，純度≥99%;蘋果酸（見圖1（b））標準品購自成都化夏化學試劑有限公司;乙醇和乙酸乙酯為分析純，由成都科龍化工試劑廠提供;水為自制的三次蒸餾水。

紫外一可見分光光度計為TU1901型（中國北京普析通用儀器有限責任公司）;傅里葉紅外光譜儀為Nicolet 6700型（美國賽默飛科技有限公司）;熱重分析為TG209F1 Iris型熱重分析儀（德國耐馳儀器制造有限公司）;示掃描量熱儀為DSC 8500型差示掃描量熱儀（美國珀金埃爾默公司）;粉末X射線衍射儀為X' Pert PRO衍射儀（荷蘭帕納科分析有限公司）;單晶X射線衍射儀為CD Xcalibur Nova型X-射線單晶衍射儀（英國牛津儀器公司）;差核磁共振波譜儀為AV Ⅱ-400型核磁共振波譜儀（德國布魯克公司）。

1.2 方法及條件

采用溶劑揮發法[9]制備煙堿-蘋果酸鹽單晶體。將蘋果酸2.83g加入5mL乙醇溶液，并用水浴加熱（60℃）溶解制成飽和溶液，隨后充分攪拌并滴加3.228mL煙堿（摩爾比1：1），控制pH在5.8左右。再加入6mL乙酸乙酯使之出現乳白色渾濁，繼續攪拌（450r/min）反應3h后在室溫下靜置12h。最后，將過濾得到的固體進行干燥，得到微黃色粉末。取一定量上述反應中得到的微黃色粉末狀固體溶于乙醇中，于室溫避光條件下，緩慢揮發溶劑，在避光條件下重結晶，得到高純度的煙堿-蘋果酸單晶體產物。

儀器測定條件。紫外光譜法：分別將蘋果酸、煙堿、煙堿-蘋果酸固體產物溶解在水中，測量190350nm之間的紫外吸收峰。紅外光譜法：紅外光譜實驗以空氣為背景，采用KBr壓片法測量，每次對于信號進行64次掃描累加，測定的頻率范圍為4000～400cm^-1。熱重分析法（TGA）：N₂保護，氣體流量為20mL/min，檢測溫度范圍為30～600℃，升溫速率為10℃/min，取5.0～8.0mg樣品置于敞口陶瓷坩堝中檢測。差示掃描量熱法（DSC）：N₁保護，氣體流量為20mL/min，檢測溫度范圍為40～300℃，升溫速率為10℃/min，取3.0～5.0mg樣品置于40μL氧化鋁坩堝中檢測。粉末X射線衍射法（PXRD）：Cu-Ka射線，I_Kα2=I_Kα1=0.5，λ₁=1.540 598，λ₂=1.544426，管壓為40kV，管電流為40mA，發散狹縫1°，防散狹縫為2°，掃描范圍2θ=4°～50°，掃描步長為0.02626（2θ），掃描速度為30ms/step。單晶X射線衍射法（SXRD）：采用Mo-Ka射線（λ=0.71073），溫度293.15K，掃描范圍θ=3.13°～26.37°，晶體結構解析和精修采用Olex2-1.1軟件完成。核磁共振氫譜：核磁共振氫譜采用Agilentl100-400MHz型核磁共振儀測定，DMSO-d6為溶劑，TMS為內標。測定煙堿、蘋果酸和煙堿-蘋果酸結合產物的核磁共振一維氫譜。

煙堿-蘋果酸鹽晶體結構的理論分析，利用CrystalExplorer軟件中‘能量框架”模塊。分析過程中，所使用的晶體結構數據為單晶X射線衍射法解析得出，未經過進一步的優化處理。能量框架是建立在分子間作用能基礎上的能夠可視化識別晶體結構中分子間能量關系的工具[10]。文中利用B3LYP/6-31G（d，p）水平[11]，指定一個煙堿或蘋果酸分子，將該分子周圍3.8A距離內所有分子作為相互作用能量分析對象，進行分子間作用能的分析。最后，通過圓柱體表示分子間相互作用能（圓柱體半徑與作用能大小成正比），構建煙堿-蘋果酸共晶晶體結構“能量框架”。能量框架中比例因子為200，相互作用能量小于20kJ/mol被忽略。

2 結果與討論

2.1 紫外光譜分析

單一蘋果酸、單一煙堿及煙堿-蘋果酸固體產物的紫外吸收如圖2所示。從圖中可以清晰看出，固體蘋果酸在260mm處沒有紫外吸收，煙堿的吸收峰是在262nm和208nm，產物的吸收峰在260mm和202nm。對比產物和單一煙堿，產物的峰均有略微的藍移，可能是蘋果酸的酸性導致。另外產物中260nm的特征吸收峰說明在得到的固體產物溶解后存在煙堿[12]。說明很有可能有煙堿-蘋果酸結合產物的生成。

2.2 紅外光譜分析

單一蘋果酸、單一煙堿及煙堿-蘋果酸固體產物的紅外光譜如圖3所示。從圖中可以看出，3種樣品的主要官能團特征紅外吸收頻率都集中在3000～2800cm^-1，1700～1500cm^-1，1500～800cm^-1等頻率區間。對比單一煙堿、單一蘋果酸和煙堿-蘋果酸產物紅外光譜中的出峰位置，煙堿-蘋果酸產物紅外光譜中的1700cm^-1特征吸收峰對比蘋果酸本身1750cm^-1的特征吸收峰有一定位移，說明梭基參與了反應，很可能已經成鹽。3550cm^-1左右的羧酸中的O-H伸縮振動峰向3450cm^-1處偏移，進一步說明羧酸參與了反應[13]。

2.3 熱重/差示掃描量熱法

熱分析是共晶鹽形成的有效分析方法[14-15]。熱分析研究均采用10℃/min的加熱速率，從40℃測量至300℃。經過數據處理，得到3種樣品的TG圖（見圖4（a））和DSC圖（見圖4（b））。熱重測試結果表明，單一煙堿在70～175℃范圍有緩慢失重，從175℃開始失重速度加快，到250℃幾乎沒有殘余物質。同理，熱重結果顯示蘋果酸從120～210℃均有緩慢失重，從210℃開始失重速度加快，到280℃幾乎沒有殘余物質。而煙堿-蘋果酸結合產物在100～180℃區間有一個緩慢失重過程，在180～260℃加速失重分解，在260℃幾乎沒有殘余物質。說明煙堿和蘋果酸結合產物存在相互作用，形成了共晶鹽復合物，使得該樣品的開始失重點和失重完成點都有一定程度的變化。

DSC曲線表明，單一煙堿在245℃左右，吸熱速率達到最大值，說明單一煙堿在245℃附件劇烈氣化;蘋果酸在109℃左右，吸熱速率達到局部峰值，這是蘋果酸中的水分吸熱氣化造成的，在274℃左右，吸熱速率又達到峰值，說明蘋果酸在274℃附近發生劇烈氣化;而煙堿-蘋果酸結合產物在120℃和200℃左右吸熱速率峰值，煙堿-蘋果酸結合產物的劇烈氣化溫度皆低于單一煙堿和單一蘋果酸，說明煙堿和蘋果酸形成的復合物氣化溫度降低。

2.4 粉末X-射線衍射法（PXRD）分析

單一蘋果酸和煙堿-蘋果酸鹽的PXRD譜圖如圖5所示，各自主要峰位如表1所示。分析對比可知，相比于單一蘋果酸，煙堿-蘋果酸鹽的特征衍射峰發生顯著變化，有大量新峰生成以及舊峰消失[16-17]。因此，煙堿與蘋果酸反應，生成煙堿-蘋果酸鹽的結果得到證實。

2.5 核磁共振氫譜分析

核磁共振是分析藥物共晶最有力的方法之一[18]。單一蘋果酸、單一煙堿及煙堿-蘋果酸固體產物的核磁共振氫譜如圖6所示。結果為單一煙堿：1H NMR（400MHz，DMSO-d6），δ：8.47（d，1H，C5-H），8.45（dd，1H，Cl-H），7.72（dt，1H，C3-H），7.35（qd，1H，C2-H），3.15（td，1H，C9-Ha），3.09（t，1H，C6-H），225（t，1H，C9-Hb），2.16（m，1H，C7-Hb），2.06（s，3H，CH3），1.84（m，1H，C8-Ha），1.75（m，1H，C8-Hb），1.58（m，1H，C7-Ha）。單一蘋果酸：1HNMR（400MHz，DMSO-d6），δ：12.423（s，2H，COOH），5.415（s，1H，OH），4255（q，1H，C2-H），2.580（d，1H，C3a-H），2.426（d，1H，C3b-H）。

通過分析煙堿、蘋果酸和煙堿-蘋果酸結合產物的核磁共振氫譜圖，煙堿-蘋果酸結合產物的核磁圖譜上的羧基峰明顯消失，且產物的峰對比兩者的疊加有一定的位移。說明產物中的煙堿和蘋果酸上的氫原子的化學環境有一定的改變，即煙堿和蘋果酸反生了反應。

2.6 單晶結構分析

煙堿-蘋果酸鹽晶體學參數如表2所列，煙堿-蘋果酸共晶體屬斜方晶系，P2₁2₁2₁空間群。圖7所示為煙堿-蘋果酸鹽的晶胞，可以看到一個晶胞中包含4個煙堿陽離子和4個蘋果酸陰離子。

煙堿-蘋果酸共鹽結構中所含離子鍵和氫鍵如圖8所示，具體參數列于表3中。煙堿-蘋果酸鹽晶體結構中含1種離子鍵（N2412…01）fn 5種氫鍵（05-H5A…01，05-H5A…02，C1-H1…O2，C8-H8B…O4和C10-H10B…O4），這些作用力維系了煙堿-蘋果酸鹽晶體結構的穩定。

圖9為煙堿-蘋果酸鹽晶體結構堆積圖。煙堿離子和蘋果酸離子間次排為兩列，兩列之間以離子鍵和氫鍵相連接構成一個循環單元。不同的循環單元之間沒有氫鍵相連，只靠分子間作用力堆積而成。整體構成了一個層狀結構。

圖10為制得的煙堿-蘋果酸鹽的粉末衍射圖樣與單晶結果通過mercury模擬結果對比圖。實測煙堿-蘋果酸鹽產品的粉末衍射圖樣為紅色線，單晶模擬結果為黑色線。從圖中可知，兩者之間主要出峰位置均吻合較好，說明制得的煙堿-蘋果酸鹽產品的結構確為單晶解析結果所示結構，同時也說明晶體結構的單晶衍射解析結果合理及可靠。煙堿-蘋果酸鹽產品的粉末衍射圖樣顯示，其在29值為7.340，12.14°，14.71°，15.45°，15.99°，16.28°，17.49°，18.28°，18.75°，19.35°，21.70°，22.15°，23.25°，24.38°，24.68°，25.04°，25.78°，26.33°，27.64°，28.10°，28.83°，29.73°，30.49°，和30.93°等處有衍射吸收峰，這也為后續煙堿-蘋果酸鹽產品的鑒定提供了一種快速的分析方法。

2.7 作用能及能量框架分析

利用CrystalExplorer軟件中“相互作用能”和“能量框架”模塊，從理論上系統地研究了煙堿-蘋果酸鹽晶體中分子間的作用方式和作用能的大小。利用CrystalExplorer軟件分析可以得到的相互作用能主要包括靜電能（E_ele）、極化能（E_pos）、色散能（E_dis）和排斥能（E_rep）。總相互作用能（E_tot）可由如下公式計算：

Etot=k_eleE_ele+k_polE_pol+k_disE_dis+k_repE_rep（1）其中k_ele=1.057，k_pol=0.740，k_dis=0.871，k_rep=0.618[6]。

利用B3LYP/6-31G（d;p）波函數，指定一個煙堿分子，將該分子周圍3.8A距離內所有分子作為相互作用能量分析對象，進行分子間作用能的分析。分析得到如圖11所示的能量關系圖以及如表4所示的相互作用能數據。圖11中不同顏色分子代表著與中心煙堿分子具有不同的相互作用能（分別從a軸、b軸和c軸方向觀看）。分析表3和圖11可知，在以煙堿為中心，3.8A距離范圍內，煙堿分子與周圍分子存在12種不同的相互作用能。其中，煙堿分子與最近的蘋果酸分子由于形成N2-H2…O2氫鍵而具有最大的總相互作用能（-23.4kJ/mol）。

利用B3LYP/6-31G（d，p）波函數，指定一個蘋果酸分子，將該分子周圍3.8A距離內所有分子作為相互作用能量分析對象，進行分子間作用能分析。分析得到如圖12所示的能量關系圖以及如表5所示的相互作用能數據。圖12中不同顏色分子代表著與中心蘋果酸分子具有不同的相互作用能（分別從a軸、b軸和c軸方向觀看）。分析表5和圖12可知，在以蘋果酸為中心，3.8A距離范圍內，蘋果酸分子與周圍分子存在10種不同的相互作用能。這10種不同的相互作用能與表4的作用能有所重復，但添加了蘋果酸分子之間的相互作用能，補全了整個體系中不同分子之間的全部相互作用能。其中，依然是蘋果酸分子與最近的煙堿分子形成N2-H2…O2氫鍵而具有最大的總相互作用能（-23.4kJ/mol）。

在構建煙堿一蘋果酸鹽晶體結構中“能量框架”時，通過圓柱體表示分子間相互作用能（圓柱體半徑與作用能大小成正比），能量框架中比例因子為200，相互作用能量小于5kJ/mol被忽略。煙堿一蘋果酸鹽“能量框架”圖（分別從a軸、b軸和c軸方向觀察）如圖13所示，從圖13可以看出煙堿-蘋果酸鹽總體能量框架主要由形如正方體的能量框架單體組合而成，在正方體能量框架單體內部有較小的相互作用能（圓柱體半徑較小）連接。在從b軸和c軸觀察能量框架時，可以看到黃色的圓柱體結構，這是晶體結構中存在不穩定的相互作用能（總相互作用能為正值）所造成的。這說明整個晶體結構中存在不穩定因素，煙堿-蘋果酸復合物較易分解為煙堿和蘋果酸單體，從整體能力框架的柱體大小來看，整個晶體的框架也處于較“薄弱”狀態（框架中的圓柱體半徑都處于較小水平，最大的相互作用能僅為-3.4 kJ/mol），這也說明煙堿-蘋果酸鹽復合物較易分解為煙堿和蘋果酸單體的特性。

3 結束語

本文通過液相反應制備得到煙堿-蘋果酸鹽產物，采用溶劑揮發法獲得煙堿-蘋果酸鹽單晶體，并通過UV、FT-IR、 TGA/DSC、¹H-NMR、PXRD、SXRI）等方法表征和分析了共晶鹽的結構特性。煙堿-蘋果酸鹽由一個加氫的煙堿陽離子（二價）與一個蘋果酸陰離子（二價）以離子鍵和氫鍵結合，晶體結構屬正交晶系，P2₁2₁2₁空間群。相互作用能分析結果表明：煙堿分子與最近的蘋果酸分子形成N2-H2…O2氫鍵具有最大的總相互作用能（-23.4kJ/mol）。能量框架研究結果表明：煙堿退聲果酸鹽總體能量框架主要由形如正方體的能量框架單體組合而成，在正方體能量框架單體內部有較小的相互作用能（圓柱體半徑較小）連接。本研究系統地分析了煙堿-蘋果酸鹽的晶體結構，探究了共晶中煙堿與蘋果酸分子間的相互作用關系，對構建煙堿一蘋果酸鹽具有參考作用。

參考文獻

[1]戴冕.煙草植物體中的煙堿（Nicotine）積累（續）[J].中國煙草科學，1981（2）：43-45.

[2]吳川彥.煙堿測定方法的研究[J].華西藥學雜志，1998（3）：198-198.

[3]SMITH G，WERMUTH U D.Crystal structures and hydrogenbonding in the proton-transfer salts of nicotine with 3，5-dinitrosalicylic acid and 5-sulfosalicylic acid[J].ActaCrystallographica Section E Structure Reports Online，2014，70（11）：430-434.

[4]宋朝鵬，全琳，武圣江，等.烘烤過程中煙葉蘋果酸含量及相關代謝酶活性的變化[J].西北農林科技大學學報（自然科學版），2011，39（7）：49-54.

[5]徐發華，朱凱，荊永鋒.不同時期施用蘋果酸對煙葉中非揮發性有機酸的影響[J].西南農業學報，2008，21（1）：66-70.

[6]張曉明，盧曉娥，李靜.藥物共晶制備及表征方法研究進展[J].廣東化工，2013（7）：79-80.

[7]XIAO Y，ZHOU R S，et al.Novel Metal-organic FrameworkCompound Pb（C5H4NC00）2 Showing One-dimensionalChannel Defined as Four Leads and Four Nicotinic Acids[J].高等學校化學研究（英文版），2009，25（3）：279-281.

[8]MACKENZIE C F，SPACKMAN P R，JAYATILAKA D，etal.CrystalExplorer model energies and energy frameworks：extension to metal coordination compounds，organic salts，solvates and open-shell systems[J].IUCrJ，2017，4（5）：575-587.

[9]KAJAMUHIDEEN M S，SETHURAMAN K，RAMAMI」RTH]K，et al.Crystal growth，physical properties and computationalinsights of semi-organic non-linear optical crystaldiphenylguanidinium perchlorate grown by conventionalsolvent evaporation method[J].Journal of Crystal Growth，2017，483：16-25.

[10]TURNER M J，THOMAS S P，SIR M W，et al.Energyframeworks：insights into interaction anisotropy and themechanical properties ofmolecular crystals[J].ChemCommun，2015，51（18）：3735-3738.

[11]TURNER M J，GRABOWSKY S，JAYATILAKA D，et al.Accurate and Efficient Model Energies for ExploringIntermolecular Interactions in Molecular Crystals[J].J PhysChem Lett，2014，5（24）：4249-4255.

[12]ARESTA A，Palmisano F，Zambonin C G.Simultaneousdetermination of caffeine，theobromine，theophylline，paraxanthine and nicotine in human milk by liquidchromatography with diode array UV detection[J].FoodChemistry，2005，93（1）：177-181.

[13]張慧麗，夏燚，洪治，等.毗拉西坦和3-羥基苯甲酸藥物共晶體及其形成過程的光譜特性分析[J].光譜學與光譜分析，2015，35（7）：1854-1859.

[14]FISCHER G，HOLL G，KLAPOTKE T M，et al.A study onthe thermal decomposition behavior of derivatives of 1，5-diamino-1 H-tetrazole（DAT）：A new family of energeticheterocyclic-based salts[J].Thermochimica Acta，2005，437（1）：168-178.

[15]楊彩琴，王靜，張振偉.雙苯氟嗪鹽酸鹽和苯甲酸的共晶制備和譜學分析[J].光譜學與光譜分析，2011，31（9）：2476-2479.

[16]DU Q，XIONG X，SUO Z，et al.Investigation of the solidforms of deferasirox：Solvate，co-crystal，and amorphousform[J].Rsc Advances，2017，7（68）：43151-43160.

[17]TANG P，SUN Q，ZHAO L，et al.Mesalazine/hydroxypropyl-β-cyclodextrin/chitosan nanoparticles with sustained releaseand enhanced anti-inflammation activity[J].CarbohydratePolymers，2018，198：418-425.

[18]DONG M，WANG YW，ZHANG AJ，et al.Colorimetric andFluorescent Chemosensors for the Detection of 2，4，6-Trinitrophenol and Investigation of their Co-CrystalStructures[J].Chemistry-An Asian Journal，2013，8（6）：1321-1330.

（編輯：莫婕）