重復經顱磁刺激聯合左旋多巴治療帕金森的臨床研究

籍煬飛，田田，王丹，劉艷茹，張博愛，盧宏

（1.鄭州大學第一附屬醫院神經內科，河南 鄭州 450052；2.鄭州大學附屬鄭州市中心醫院心內科，河南鄭州 450001）

帕金森病是一種神經系統退行性疾病，多發于中老年人，常伴有嗅覺減退、靜止性震顫、肌強直、睡眠障礙及自主神經功能障礙等非運動癥狀，嚴重影響患者的身心健康及生活質量[1]。該病的病機主要為大腦黑質中多巴胺能神經元退行性病變，抑制多巴胺合成，因此增加腦內多巴胺含量是治療該病的關鍵[2]。左旋多巴可在脫羧酶作用下轉化成多巴胺，增加腦內多巴胺含量，進而減輕患者癥狀，但該藥長期使用不良反應多，引起癥狀波動，降低患者的治療效果[3]。重復經顱磁刺激（rTMS）是由法拉第電磁感應原理發展而來的一種無創的神經功能調節技術，已廣泛應用在帕金森、腦卒中等治療實踐中，具有無創、操作簡單及安全可靠等優點[4]。為了進一步改善帕金森患者的臨床治療效果，本研究采用重復經顱磁刺激聯合左旋多巴治療帕金森，探究該方案對患者的治療效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年10月—2019年1月我院收治的早期帕金森患者176例，按治療方式的不同分為對照組和治療組，各88例，其中對照組男46例，女42例；年齡58～79歲，平均年齡（64.72±8.29）歲；病程1～8年，平均病程（4.65±1.82）年；Hoehn-Yahr分級Ⅰ級41例，Ⅱ級32例，Ⅲ級15例。治療組男49例，女39例；年齡56～80歲，平均年齡（63.94±7.80）歲；病程2～7年，平均病程（4.39±1.76）年；Hoehn-Yahr分級Ⅰ級40例，Ⅱ級34例，Ⅲ級14例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過本院倫理委員會批準審核，患者或家屬已簽署相關知情協議書。

納入標準：均符合帕金森相關診斷標準[5]；年齡55～80歲；患者的視力、聽力及精神狀態足以完成相關的精神評分測試。

排除標準：患其他引發癡呆的疾病，如亨廷頓病、阿爾茨海默病等；合并嚴重心、肝、腎、免疫缺陷、造血系統及腦血管疾病者；意識不清者；對本研究藥物過敏者；安裝有心臟起搏器等內置物者；既往患有癲癇病史者。

1.2 方法

對照組予以左旋多巴片（北京曙光藥業有限責任公司，國藥準字：H11021055，規格：0.25 g*100片）治療，初始劑量250 mg，tid，po，隨患者病情及耐受程度，每周增加藥物劑量100～750 mg，最多不超過6 g，分成4～6次服用，治療12周。治療組在對照組基礎上采用rTMS治療儀(由英國magstim公司生產)治療，患者取仰臥位，頭位放置耳塞，將8字線圈與經顱磁刺激器連接，然后將刺激線圈中心垂直置于刺激靶點正上方。定位靶點為初級運動皮質區手區，在顱骨表面初步標示，測定靜態運動閾值，刺激雙側前額葉背外側區皮質，qd，共治療10 d。治療過程中采用刺激強度為80%靜態運動誘發電位，刺激頻率為5 Hz，20脈沖/序列，間隔4 s，40個序列/d，雙側共1600脈沖。

1.3 療效判定標準

治療后判定兩組患者的臨床療效[6]，療效評估通過改良Webster癥狀評分量表，其中顯效：Webster減分率超過50%；好轉：Webster減分率20%～50%；無效：Webster減分率低于20%。

臨床總有效率=（治愈+好轉）/總例數×100%。

1.4 癥狀評分

采用帕金森病評分量表（UPDRS）評估患者病情的嚴重程度，包含思維障礙、抑郁、智力損害、主動性、言語等17項評價指標，每項0～5分，分數越高提示患者病情越嚴重。采用PD睡眠量表(PDSS)評估患者的睡眠情況，共15項，每項0～10分，分數越低提示患者睡眠障礙越嚴重。采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評估兩組抑郁癥狀，HAMD評分超過24分為嚴重抑郁，HAMD評分17～23分為輕-中度抑郁，HAMD評分7～16分為可能抑郁，HAMD評分低于7分為無抑郁癥狀，即分數越高，抑郁癥狀越嚴重。采用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評估兩組患者的認知功能，MoCA最高分為30分，高于26分提示認知功能正常，15～25分提示為帕金森病，低于15分提示出現嚴重的認知功能障礙。采用精神狀態量表（MMSE）評估患者的精神狀態，最高得分為30分，超過21分為輕度癡呆，10～20分為中度癡呆，低于9分為重度癡呆。

1.5 觀察指標

采集兩組患者治療前后靜脈血5 mL，3000 r/min離心分離后，取上清液，按照ELISA試劑盒說明書（試劑盒購自美國貝克曼庫爾特公司）測定腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素（IL）-6、IL-β、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽（GSH）含量。采用ML2001型腦電超慢漲落分析儀(由北京同仁光電技術公司生產)于治療前半小時及治療完成后半小時測定腦內5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）及多巴胺（DA）水平。

1.6 統計學分析

通過 SPSS 22.0（SPSS，Inc.，Chicago，IL，USA）處理試驗數據，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗，計數資料以百分數（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

治療后，治療組臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 臨床癥狀評分

治療前兩組UPDRS、PDSS、HAMD、MoCA、MMSE癥狀評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后UPDRS及HAMD評分均低于治療前，且治療組低于對照組，PDSS、MoCA、MMSE評分高于治療前，且治療組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床癥狀評分比較

2.3 炎癥因子

治療前兩組TNF-α、IL-6、IL-β水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組TNF-α、IL-6、IL-β水平均低于治療前，且治療組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組炎癥因子比較

2.4 氧化應激

治療前兩組SOD、MDA、GSH水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組MDA水平低于治療前，且治療組低于對照組，SOD、GSH水平高于治療前，且治療組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組氧化應激因子比較

2.5 神經遞質

治療前兩組5-HT、NE、DA水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組5-HT、NE、DA水平高于對照組，且治療組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組神經遞質比較

3 討論

左旋多巴屬于多巴胺前體，可透過血腦屏障在大腦中生成更多的多巴胺，可改善帕金森患者的病情，但長期療效并不理想[7]。現階段研究發現，rTMS在不增加患者不良反應的情況下，能改善帕金森的臨床療效[8]。本研究在左旋多巴治療基礎上聯合rTMS治療帕金森，結果顯示，治療組臨床總有效率顯著高于對照組，提示rTMS聯合左旋多巴治療帕金森較左旋多巴單獨治療的臨床療效更加顯著。另外，治療后兩組UPDRS及HAMD評分均顯著減少，PDSS、MoCA、MMSE癥狀評分顯著增加，且治療組UPDRS、HAMD、PDSS、MoCA、MMSE評分均顯著優于對照組。提示rTMS聯合左旋多巴可顯著改善帕金森患者的病情及精神狀態，提高睡眠質量及認知功能，緩解抑郁癥狀。分析原因可能是：①rTMS對皮質興奮性、神經環路及大腦局部血流產生一定影響；②rTMS可對腦內神經遞質起到一定調節作用；③rTMS對神經保護具有促進作用，及可影響神經可塑性[4]；④rTMS能產生興奮性突觸后電位總和，改變區域神經元活動及興奮性，促進運動功能的恢復，減輕心理障礙，進而緩解焦慮抑郁狀態。

越來越多的研究發現多種神經性疾病的發生、發展與細胞因子有關，如RANTES、IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子在帕金森患者中呈高表達水平，且表達水平與病情嚴重程度存在一定的相關性[9]。HARMS等[10]研究發現TNF在黑質DA能神經元退行性變過程中起著重要的調控作用，lenti-DN-TNF可有效減緩帕金森大鼠模型黑DA能神經元損傷。本研究結果顯示，治療后兩組TNF-α、IL-6、IL-β水平顯著低于治療前，且治療組顯著低于對照組。提示左旋多巴聯合rTMS治療可有效降低帕金森患者的炎癥因子水平，減輕神經元的損傷。分析原因可能是①rTMS促進局部腦代謝及腦血流；②rTMS能修復患者受損的神經元，抑制DA能神經元損傷及凋亡，進而降低炎癥因子水平。

趙振華等[11]通過檢測不同Hoehn-Yahr分級的帕金森患者的氧化應激水平發現，帕金森患者的氧化應激相關因子與正常人比較有顯著性差異，且與患者的病情嚴重程度相關。本研究結果顯示，治療后治療組MDA水平顯著低于對照組，SOD、GSH水平顯著高于治療組。提示rTMS聯合左旋多巴可有效改善帕金森患者的氧化應激相關因子水平，控制病情的發展。分析原因可能與二者聯合治療對患者臨床癥狀及炎性因子水平的改善作用有關，具體原因有待進一步研究。

本研究相關神經遞質結果顯示，治療后治療組5-HT、NE、DA水平顯著高于對照組。提示rTMS聯合左旋多巴可有效改善帕金森患者的神經遞質水平，促進神經功能恢復。分析原因可能是本研究刺激部位為DLPFC區，與DA及5-HT能神經元位置較為接近，另外可由遠隔效應影響NE能神經元功能，采用高頻刺激興奮局部皮質，進一步促進局部腦血流及代謝作用，增加腦源性神經營養因子合成，從而提高腦內5-HT、NE及DA水平。

綜上所述，rTMS聯合左旋多巴可有效提升帕金森患者的臨床療效及相關臨床癥狀評分，降低炎癥反應，改善氧化應激因子及相關神經遞質水平，具有臨床推廣意義。