Graves病口服抗甲狀腺藥物減藥劑量方案治療效果比較

劉丹，石小霞，柳德學，2，鄭月月 ，李瑞閣 ，郭威

（1.南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院內分泌科，河南 南陽 473058；2.河南省桐柏縣中心醫院內分泌科，河南 南陽 472001；3.南陽理工學院，河南 南陽 473000）

Graves病（GD）是臨床常見的內分泌疾病，近年來發病率逐漸攀升，口服抗甲狀腺藥物（ATD）是目前治療該疾病的有效方法[1]。丙硫氧嘧啶（PTU）為常用的ATD藥物[2]，在疾病的初治期有應用規范，但在減藥期及維持期尚無規范方案。本研究通過前瞻性、多中心隨機對照研究，探討PTU治療GD減藥期劑量調整方案，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

全部研究對象為2000年1月—2012年5月在南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院、南陽市中心醫院及南陽理工學院3個研究中心初次確診的GD患者。納入標準：①符合美國甲狀腺學會（ATA）標準[2]；②患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：①未完成研究者；②合并糖尿病、血液系統疾病、心肝腎等嚴重疾患者。項目獲南陽醫專倫理委員會批準（宛醫專：2012026）。研究對象共720例，女528例，男192例，年齡18～74歲，平均年齡（44.56±24.61）歲，病程0.1～2年。按照隨機配對原則（性別相同、年齡差小于5歲、病程差小于1年，每4例為1個配對單元）分配入A、B、C、D組，各180例。各組年齡、性別等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 各組一般情況比較

1.2 研究方法

四組均口服PTU（上海朝暉，國藥準字：H31021082）。治療期：每日5 mg/kg，分3次口服；減量期以臨床癥狀、體征緩解，促甲狀腺激素（TSH）正常，各組分別給予下述方案：A、B、C、D組每2周減量1次，每次減少1/6，1/8，1/10，1/12。出現TSH異常波動，則給予相應的PTU加量或減量。當PTU減少至每日25 mg時，維持6月至TSH，T3、T4正常時停用。停藥后3月內出現TSH高或低，給予相應處理；TSH正常，為痊愈。治療結束3年為臨床觀察終止點，出現TSH升高，視為甲亢復發；出現TSH降低，視為發生甲狀腺功能減退。

1.3 觀察指標

比較兩組有效率、甲狀腺功能亢進復發率、甲狀腺功能減退發生率、療程及副作用。療效評價標準：有效為臨床癥狀緩解，甲狀腺功能正常，臨床觀察終止點無甲亢復發，無甲狀腺功能減 退發生。

有效率=有效例數/各組樣本量×100%。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 療效比較

四組有效率以LSD方法進行兩兩比較，結果為D＞C＞B＞A組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 四組有效率比較

2.2 甲狀腺功能亢進復發率比較

A、B、C、D四組甲亢復發率分別為32.78%、31.11%、28.33%及26.11%，整體均方205.6，F值2.7，四組比較差異無統計學意義（P=0.16）。見表3。

表3 四組甲狀腺功能亢進復發率比較

2.3 甲狀腺功能減退復發率

四組甲減發生率組間兩兩比較結果為D＜C＜B＜A，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 四組甲狀腺功能減退發生率比較

2.4 各組療程比較

四組療程兩兩比較，結果A＞B＞C＞D組，差異有統計學意義（P＜00.05）。見表5。

表5 四組療程比較

2.5 副作用比較

四組均有副作用發生，主要表現為白細胞下降、肝功能損傷及胃腸道反應。A、B、C、D各組發生率分別為20.56%、20.00%、18.33%及17.78%，均方5.3，χ2值0.8，各組間比較差異無統計學意義（P=0.05）。見表6。

表6 四組副作用發生率比較

3 討論

G D為臨床常見病，目前治療方法主要有外科手術治療、I131治療以及口服抗甲狀腺藥物（ATD）治療[3]。ATD治療安全性較高，不會造成永久性甲減，相對于I131、手術治療過程中對甲狀腺濾泡破壞的不可修復特性，ATD治療具有獨特的優勢，我國以口服PTU或甲硫氧嘧啶[3-5]為主要治療方法。

在藥物治療的初期，目前治療方案較為統一[6]。但對于甲亢治療減藥期及維持期，多長時間減少用藥量，每次減多少合理，持續減少藥量會出現什么問題，臨床尚缺少循證醫學證據支持。本研究對GD患者進行了前瞻性、多中心隨機實驗研究，從有效率、復發率、甲減及副作用發生率及療程等方面，研究ATD藥物治療減量期劑量，研究方法及內容創新，國內尚未見報道。

通過比較減量期減藥劑量多種治療方案，結果顯示D組有效率高于其他三組，復發率與A、C、B三組比較差異無統計學意義。因此，使用D組每次減量1/12的治療方案，臨床治療效果最好。在甲亢治療過程中部分患者會出現甲狀腺功能減低。治療早期，甲狀腺功能減低發生時提示要及時減藥。該研究中D組的甲減發生率為8.8%，低于A、C、B三組。此外，ATD治療時引起的副作用主要有粒細胞減少和肝功能損害。ATD引起的粒細胞缺乏常起病突然，即使規律的檢測血白細胞水平也不能保證及時發現，而嚴重的肝功能損害甚至可造成患者死亡，應給予足夠的重視，并密切關注患者用藥后的臨床表現，若出現發熱、咽痛、空腔潰瘍時，應及時檢查白細胞水平。臨床治療過程中，部分患者TSH出現異常波動，需給予相應的PTU加量或減量。因此，每次減量1/12的方案，臨床治療效果較好，甲狀腺功能減退及副作用發生率較低，療程均值為369.9天，明顯低于臨床常用方案的2～3年。

綜上所述，PTU每2周減量1次，每次減量1/12最合理。