丙種球蛋白聯合干擾素治療重癥手足口病并病毒性腦炎患兒的療效

郭玥馨，張會春，耿香菊，呂楠

（1．鄭州大學附屬洛陽中心醫院兒科，河南 洛陽 471000；2. 河南省兒童醫院康復醫學科，河南鄭州 450000）

手足口病作為幼兒時期高發的一種急性出疹性傳染疾病，主要以口腔、手足以及臀部出現皰疹為臨床表現，部分患兒還伴有發熱、精神萎靡等癥狀，在夏秋季尤為常見[1]。手足口病病情輕重不一，多數患兒病情較輕，經綜合治療后可在1周左右痊愈，但部分患兒綜合治療的療效較差，病情加劇，還合并多種嚴重并發癥（以病毒性腦炎居多）[2]。有學者報道，在常規治療基礎上聯合大劑量丙種球蛋白沖擊治療重癥手足口病合并病毒性腦炎可有效提高臨床效果[3]。我院于2012年3月—2017年1月對重癥手足口病合并病毒性腦炎患兒進行大劑量丙種球蛋白聯合干擾素治療，以探討該療法的效果及對患兒免疫系統及S100B、神經元特異性烯醇化酶（NSE）水平的影響。現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

擇取2012年3月—2017年1月我院住院部納入的68例重癥手足口病合并病毒性腦炎患兒為研究對象，入組標準：①符合《手足口病診療指南》（2010年）中的診斷標準[4]，并經實驗室檢查確診；②依從性佳，能夠配合治療；③意識狀態可，可溝通；④對所用藥物和方法無禁忌癥；⑤患者家屬均知情同意。排除標準：①伴有心腦血管疾病者；②存在自身免疫性疾病者；③心、肝、腎等功能障礙者；④存在惡性腫瘤者；⑤中途退出研究者；⑥血液系統異常者；⑦合并神經系統嚴重疾病者。本研究擬采取的方法以及過程均經我院醫學倫理委員會的審批及同意。依據隨機數字表法將患兒分為觀察組和對照組，各34例。觀察組男19例，女15例；年齡3～13歲，平均年齡（6.22±2.06）歲；病程 1～ 7 d，平均病程（3.81±1.21）d；平均體溫（38.2±1.3）℃。對照組男18例，女16例；年齡3～12歲，平均年齡（6.18±2.05）歲；病程1～6 d，平均病程（3.79±1.20）d；平均體溫（38.3±1.2）℃。兩組患者基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組均給予糾正水電解質紊亂、營養支持、抗病毒、抗感染、降顱內壓等常規治療方案。對照組患兒在此基礎上加用注射用重組人干擾素α-1b（北京三元基因藥業股份有限公司，國藥準字：S19990034）20 μg與0.9%氯化鈉注射液混合，靜滴，bid，連續用藥7 d。觀察組患兒在對照組基礎上聯合大劑量丙種球蛋白（山西康寶生物制品股份有限公司，國藥準字：S19994004），1 g/（kg·d），靜脈注射，連續用藥2 d。

1.3 觀察指標及療效評價標準

①記錄并比較兩組臨床癥狀恢復時間；②采集兩組患兒治療前后晨起空腹靜脈血，經3500 r/min離心分離取上清液，并保存標本待測。免疫系統檢測：采用流式細胞儀檢測兩組患兒T淋巴細胞亞群，包括CD3+、CD4+、CD8+。S100B和NSE檢測：采用酶聯免疫吸附法分別測定兩組患兒治療前后血清和腦脊液中S100B和NSE水平。

1.4 統計學處理

使用SPSS 19.0軟件統計分析研究數據，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗；計數資料以百分數（%）表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床癥狀恢復時間比較

觀察組體溫恢復正常時間、皮疹消退時間、精神狀態好轉時間及惡心嘔吐緩解時間均較對照組短，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表1。

表1 兩組臨床癥狀恢復時間比較

2.2 兩組治療前后T淋巴細胞亞群水平比較

治療前兩組T淋巴細胞亞群水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組CD3+、CD4+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表2。

表2 兩組治療前后T淋巴細胞亞群水平比較

2.3 兩組治療前后血清S100B和NSE水平比較

治療前兩組血清S100B和NSE水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組血清S100B和NSE水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。見表3。

表3 兩組治療前后血清S100B和NSE水平比較

2.4 兩組治療前后腦脊液S100B和NSE水平比較

治療前兩組腦脊液S100B和NSE水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組腦脊液S100B和NSE水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表4。

表4 兩組治療前后腦脊液S100B和NSE水平比較

3 討論

目前，臨床治療重癥手足口病合并病毒性腦炎多給予對癥治療，且有學者報道，在常規治療的基礎上給予干擾素聯合大劑量丙種球蛋白能明顯緩解患兒臨床癥狀，效果確切[5]。

干擾素屬于廣譜抗病毒制劑，不能直接將病毒殺傷或抑制，而是通過細胞表面受體作用，促進細胞釋放抗病毒蛋白；還可增強T淋巴細胞的活力，增強巨噬細胞的吞噬功能，對機體免疫系統的調節發揮積極作用，進一步增強機體抗病毒能力。丙種球蛋白由于含有正常健康人血中的多種特異性抗體，可直接將抗體輸注給受者，與體內的病毒抗原充分結合，以達到殺傷病毒的作用，該法屬于一種被動免疫療法[6]。本研究結果顯示，觀察組體溫恢復正常時間、皮疹消退時間、精神狀態好轉時間及惡心嘔吐緩解時間均顯著短于對照組。說明二者聯用可較好的抑制疾病發展。多數臨床研究結果提示[7]，重癥手足口病合并病毒性腦炎患兒通常處于混合性拮抗反應狀態或者出現代償性抗炎性反應，可使機體處于免疫紊亂狀態，惡化病情。本研究結果顯示，治療后，觀察組CD3+、CD4+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異有統計學意義。提示二者聯合治療，可調節患兒的免疫系統。可能是大劑量丙種球蛋白沖擊治療能有效抑制機體的炎性反應，發揮較強的抗病毒功效，并能同腸道病毒抗體中和，提高中性粒細胞的吞噬以及殺傷病原體功能；同時該藥還可抑制單核-巨噬細胞的吞噬作用，減輕自身抗體介導的組織細胞損傷程度，繼而改善免疫調節系統。

S100B和NSE為臨床應用較為廣泛的檢測指標，其中S100B為酸性蛋白，主要分布于神經膠質細胞和垂體前葉細胞，若機體腦部損傷，則進入腦脊液中，含量迅速升高，但仍低于血清中的含量；NSE多分布于神經細胞和神經分泌細胞中，亦是檢測腦損傷的特異指標，并能在糖酵解過程中發揮顯著作用[8]。本研究結果顯示，治療后觀察組血清和腦脊液中S100B和NSE水平均低于對照組。提示二藥聯用可有效降低患兒血清和腦脊液中S100B和NSE水平。一方面可能是丙種球蛋白含有EV71中和抗體，能有效抑制病毒進一步侵害機體，進而最大程度降低損傷血管周圍，并能有效緩解對機體腦組織的免疫刺激，同時提高血漿滲透壓，降低顱內壓；另一方面干擾素在體內可保持較高的血藥濃度，對病毒和宿主細胞結合造成影響，有效抑制病情惡化。

綜上所述，大劑量丙種球蛋白聯合干擾素治療重癥手足口病合并病毒性腦炎的效果確切，可促進免疫系統恢復，降低腦脊液和血清中S100B、NSE水平，值得臨床應用。