揭開生命和疾病的奧秘
——解讀2019年諾貝爾生理學或醫學獎

□ 張 聞

北京時間10月7日，2019年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉。美國醫學家威廉·凱林（William G.Kaelin Jr）、格雷格·塞門扎（Gregg L.Semenza）以及英國醫學家彼得·拉特克利夫（Sir Peter J.Ratcliffe）獲得這一獎項，以表彰他們在理解細胞感知和適應氧氣變化機制中的貢獻。

生物體感受氧氣濃度的信號識別系統是生命最基本的功能，然而一直以來，學界對此卻所知甚少，而正是3位諾獎得主的研究揭示了其中的機制。他們的研究成果為我們了解氧水平如何影響細胞代謝和生理功能奠定了基礎，也為抗擊貧血、癌癥和許多其他疾病的新策略鋪平了道路。

3人年輕時投入研究，年老時收獲認可，一路走來，見證了基礎研究的重要價值。

揭秘生命體與氧氣之間的關系

為什么氧氣之于人體而言那么重要？答案就在于我們需要氧氣來完成食物的“燃燒”。食物中的能量物質正是通過與氧氣完成的氧化反應才得以釋放能量。從化學上講，這跟一塊木頭的燃燒是一碼事，主要的區別在于，可見的燃燒是一個劇烈的氧化過程，而細胞里的“燃燒”是一個受控的緩慢氧化過程。

原來，科學家研究發現，吸氣后，氧氣將由肺的主氣管經支氣管再到小氣管末端的肺泡。氧氣透過肺泡膜進入肺部毛細血管，其中大部分和血液中紅細胞的血紅蛋白結合為氧合血紅蛋白。接著，動脈血液帶著氧氣從肺部流出，流經全身和身體組織中的營養物質發生反應。在反應過程中將消耗細胞中的氧氣，釋放能量并產生二氧化碳。隨著氧含量的降低，血紅蛋白又與氧分離，成為還原血紅蛋白。此時鮮紅的動脈血就變成了紫色的靜脈血，又流回肺里。呼氣時，含有較多的二氧化碳的空氣，由肺泡經氣管排出。這一過程不斷循環往復，使生命得以延續。

生命體與氧氣濃度的相互應答

長期以來，關于氧氣運輸蛋白如血紅蛋白和肌紅蛋白的發現和特征的研究就一直是獲獎關注的重點。氧氣在地球上的分布并不是均勻的，隨著海拔的升高，空氣越來越稀薄，氧氣含量也就越來越少。生物體究竟是如何感知氧氣濃度變化并做出應答的呢？

科學界對氧感應和氧穩態調控的研究開始于促紅細胞生成素（erythropoietin, EPO）。當我們長期處在低氧環境時，腎臟就會合成EPO這種糖蛋白激素，進而刺激骨髓制造更多的紅細胞，以此來應對低氧問題。另外，在低氧環境下，人體還會產生很多VEGF，即血管內皮生長因子。這些活性成分會促使血管內皮細胞增殖，從而促進毛細血管的生成，為組織和細胞送去更多血液，從而提供更多氧氣。

20世紀90年代，拉特克利夫教授和賽門扎教授對人體調節EPO和VEGF的能力充滿好奇，決心找出這種反應背后的基因表達。

經過實驗，他們首先發現了一段特殊的DNA序列，可以開啟和缺氧適應相關基因的表達。今天我們知道，細胞中有很多種方法可以去控制基因表達，其中較早被人們所知的是轉錄調控因子。簡單來說，在承載基因的DNA鏈上，位于基因上游的某個區域決定著這個基因的“開”與“關”，稱為調控元件。而有些蛋白質能夠結合到調控元件上，控制了基因的開關狀態，稱為轉錄調控因子，這段新發現的特殊的DNA序列就是與缺氧適應相關基因上游的調控元件，被命名為低氧應答元件。

隨著研究的深入，兩位教授成功找到了與低氧應答元件配合的調控因子蛋白——低氧誘導因子（hypoxia-inducible factor 1, HIF-1）。它具有轉錄因子活性，即具有控制基因表達的能力，它的表達水平受氧氣含量的影響。后來的系統研究發現，HIF-1管控著多種基因的開啟，除了促進紅細胞合成的EPO之外，還包括促進血管生長的VEGF、促進細胞攝入葡萄糖的葡萄糖轉運蛋白等。

生命體調控HIF-1水平機制

研究發現H I F-1是時刻都在產生的。那當離開低氧環境，不需要低氧環境下才需要的復雜適應時，身體如何處理多余的HIF-1呢？

2019年諾貝爾生理學或醫學獎的另一位得主凱林教授揭示了其中的機制。

當時凱林教授正在研究馮·希佩爾—林道綜合征（Von Hippel-Lindau disease，VHL綜合征），一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病。這種疾病是由VHL抑癌基因發生突變所致，患者的一個最大特點是腫瘤內有大量的新生血管，而且體內的EPO和VEGF表達水平異常的高。

所以凱林教授很自然地聯想到，這種疾病是否與生物的缺氧適應反應有關呢？他從VHL綜合征患者身上提取了一些細胞，在正常氧濃度的環境下，這些細胞依舊發生了大量低氧環境才產生的反應。當將VHL基因表達的蛋白導入細胞后，這些反應就消失了。后來，他的團隊逐步發現了VHL蛋白如何將過剩的HIF-1打上“拆”標記——通過一系列的酶促反應，給過剩的HIF-1α掛上一連串泛素，繼而被蛋白酶體降解掉。這個過程就是蛋白質代謝中很重要的泛素化過程。

至此，3位科學家的研究讓生命體對缺氧和富氧做出不同反應的分子機制形成了一個閉環。而這一機制的發現也為許多疾病的治療提供了新的途徑。

諾獎背后的科研人生

每個人的人生都有屬于自己的故事，對于3位“2019年諾貝爾生理學或醫學獎”獲獎者來說，他們的人生經歷也正是每一位平凡而不普通的科研工作者的人生縮影。

威廉·凱林的研究生涯可以追溯到他的童年。

這位出生于紐約的研究人員在2016年拉斯克獎頒獎儀式上回憶說：“我是在太空競賽時期長大的，所以在我的整個童年，科學和工程都得到贊美和支持。我們家里有培養好奇心和創造力的玩具，包括一臺顯微鏡和一些化學實驗玩具。”

但在上學期間，他承認自己很“懶惰”。直到高中時，他參加了為具有數學天賦的學生開設的暑期課程，這讓他大開眼界。自此，凱林開始發奮進取，他的職業方向也逐漸明朗。他曾做過臨床醫生，后來成了研究人員。

“2019年諾貝爾生理學或醫學獎”是這位61歲的哈佛大學醫學院研究人員職業生涯中最重要的獎項，但不是他的第一個獎項。在多年的科研生涯中，凱林已經獲得了20多項大獎，包括他與彼得·拉特克利夫和格雷格·塞門扎共同獲得的2016年拉斯克獎——這兩人也與他共同獲得2019年諾貝爾生理學或醫學獎。

格雷格·塞門扎對科學的癡迷始于高中生物課。在美國學術期刊《國家科學院學報》月刊編寫的一篇簡介文章中，塞門扎表示，他的老師羅斯·納爾遜傳播了生物學的奇妙之處，并讓他有了初步了解這門學科的興奮之情。

塞門扎1956年出生于紐約，父母分別是心理治療師和小學老師，他是5名子女中的長子。高中畢業后，塞門扎進入著名的哈佛大學學習遺傳學。從哈佛畢業后，塞門扎進入賓夕法尼亞大學研究隱性遺傳病β地中海貧血癥。

他最終于1990年來到馬里蘭州的約翰斯·霍普金斯大學從事研究工作，并在此遇到了他的妻子勞拉。兩人育有三個孩子。科研生涯中，塞門扎發表了400多篇署名學術文章，獲獎無數。

2016年，與威廉·凱林和彼得·拉特克利夫共同獲得拉斯克獎之后，塞門扎在獲獎感言中說：“我對宇宙中我們這個小小的星球40億年來的進化結果感到驚奇，并對我們通過基礎科學發現及其轉化為臨床應用而改善我們周圍人的生活充滿期盼。”

彼得·拉特克利夫是世界上研究人體細胞如何使用氧氣的主要專家之一，也是研究治療癌癥、中風和其他疾病的新療法領域的先驅。

拉特克利夫是牛津大學臨床醫學教授，現任納菲爾德醫學部標靶研究所所長、馬格達倫學院研究員以及路德維希癌癥研究所的主要成員。現年65歲的拉特克利夫20多年來一直領導著牛津大學的缺氧癥實驗室。

拉特克利夫曾在有關他的研究團隊的簡介中寫道：“我的實驗室致力于了解細胞感知缺氧和釋放缺氧信號的機制。”如今，拉特克利夫在牛津大學的團隊正在致力于研究缺氧和“相關的代謝壓力在導致侵襲性癌癥表型方面的作用”。

藥物研發在路上

由于這些諾貝爾生理學或醫學獎獲得者的開創性工作，人們對不同的氧氣水平如何調節基本的生理過程也了解了更多。在學術機構的實驗室和制藥公司中，科學家正在努力。多年來，他們一直都希望能夠調控低氧誘導因子的表達，通過降解或維持該因子的含量水平，為腫瘤治療提供潛在藥物靶點。

基礎研究是應用的基礎。通過調控低氧誘導因子的表達這一項很重要的基礎研究，能幫助人類了解氧氣如何影響基因表達、細胞代謝，為諸多疾病的治療提供了希望。除了腫瘤，還有很多疾病可能受到該因子的影響，比如冠心病等。

此前，全球首個小分子低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑羅沙司他已在中國和日本上市，用于治療透析患者因慢性腎臟病引起的貧血。

2019年7月，《新英格蘭醫學雜志》背靠背在線發表了兩篇關于腎性貧血羅沙司他的研究文章，這是該雜志首次發表由中國大陸醫生作為第一和通訊作者的新藥Ⅲ期臨床試驗，也是該雜志首次背靠背發表中國團隊的臨床試驗。

不過，并不是所有人都非常樂觀。目前，大家對動物細胞感受和適應氧氣水平改變的分子機制，已經基本搞清楚了。也有人根據這個領域相關發現，試圖研發抗擊腫瘤的新方法，但目前來看，除了血管內皮細胞生長因子的單抗阻斷劑外，其他應用前景并不那么顯著。

科學研究是永無止境的。如今，科學家們仍未放棄對這一領域的創新與探索。

諾貝爾獎的“重量”

“諾貝爾獎”對于所有科研領域的研究人員來說都是至高無上的榮譽，對于每位獲獎者來說，獲得此項榮譽也許是意外之喜，抑或是他們期盼已久的心愿最終達成。

對凱林而言，諾貝爾獎一直是“希望渺茫的目標”。他在10月6日晚整理心緒，像多年來每個“諾貝爾獎周”前夜一樣，準時睡覺。

凱林坦言：“要說從來沒有想過有朝一日獲得諾貝爾獎，那是假話，但你得試著別讓這個念頭過多打擾日常生活。”

獲獎電話還“叫醒”了塞門扎。由于“睡得太死”，他起身接起電話時對方已經掛斷。等待幾分鐘后，他接到了獲評獎委員會的第二次電話，隨后開香檳慶祝。

拉特克利夫得知獲獎的場合相對“正式”。他說，他正在開會，秘書“神情焦急”地喊他出來，他才知道了自己獲獎的消息。

在凱林和塞門扎看來，3人的突破凸顯了基礎研究的意義。換句話說，人們不應忽視那類由科學家自身好奇心驅使、旨在加深對自然現象理解的研究。

“我們知道，就治療方法而言，許多真正的新發現來自一些項目令人意想不到的（研究）轉向，而這些項目起步于非常基礎的研究，”塞門扎說，“我們在年輕時有這些發現，但終在年老時收獲認可。”

凱林說，他要為已經過世的妻子卡羅琳領取這份諾貝爾獎。“她去世后，我覺得收獲諾貝爾獎（的感覺）可能太過苦樂參半，但我現在這么想：她正在微笑點頭并說‘我告訴過你這會發生’。”

獲獎人簡介：

威廉·凱林（William G.Kaelin Jr），1957年出生于紐約。他獲得了杜克大學醫學博士學位，并在約翰霍普金斯大學和達納—法伯癌癥研究所接受了內科和腫瘤學的專科培訓。他在達納—法伯癌癥研究所建立了自己的研究實驗室，并于2002年成為哈佛醫學院的教授。自1998年起，他擔任霍華德·休斯醫學研究所的研究員。

彼得·拉特克利夫（Sir Peter J.Ratcliffe），1954年出生于英國蘭開夏郡。他在劍橋大學的岡維爾和凱斯學院學習醫學，并在牛津大學接受了腎病學的專業培訓。他在牛津大學建立了一個獨立的研究小組，并于1996年成為教授。他是倫敦弗朗西斯克里克研究所臨床研究主任，牛津塔吉特發現研究所主任，以及路德維希癌癥研究所成員。

格雷格·塞門扎（Gregg L.Semenza），1956年出生于紐約。他在哈佛大學獲得生物學學士學位。1984年，他獲得了賓夕法尼亞大學醫學院的醫學博士學位，并在杜克大學接受了兒科專家的培訓。他在約翰霍普金斯大學做博士后培訓，并在那里建立了一個獨立的研究小組。1999年，他成為約翰霍普金斯大學的全職教授，并從2003年起擔任約翰霍普金斯大學細胞工程研究所血管研究項目主任。