表觀擴散系數直方圖鑒別肝細胞癌與肝內膽管細胞癌的價值

田水水，許永生，高玉嶺，劉海峰，劉釗，雷軍強*

原發性肝癌是目前全球第六位常見惡性腫瘤及第三位的腫瘤致死病因，其發病率高、預后差[1-2]。肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)和肝內膽管細胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是原發性肝癌的兩種病理類型，二者在發病機制、生物學行為、組織學形態、治療方法以及預后等方面差異較大[3]，對其二者的鑒別診斷有重要的臨床意義。常規在單一層面繪制感興趣區得到的ADC平均值，容易低估腫瘤的異質性，且感興趣區的選擇存在主觀性，容易產生抽樣誤差[4]。ADC直方圖綜合整個腫瘤的所有體素，可獲得顯示ADC分布特征的曲線和描述腫瘤擴散異質性特征的定量參數，有研究已經證明其有助于腫瘤的診斷、生物侵襲性的評價及治療反應的預測[4-8]。本研究旨在探討ADC直方圖參數鑒別HCC與ICC的價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析本院2013年6月至2019年1月符合以下標準的患者。納入標準：(1)經術后或穿刺病理(在MRI檢查后)證實為HCC、ICC；(2)術前接受肝臟MRI常規掃描、Gd-EOB-DTPA增強及DWI檢查；(3)檢查前未接受過放療或化療。排除標準：(1)病理證實為肝細胞-膽管細胞混合型肝癌；(2)圖像質量不佳，不能用于分析和評價。最終125例患者納入研究，男79例，女46例；年齡35～79歲，平均(56±9)歲，直徑約0.6～12.3 cm，中位直徑約4.37 cm。HCC 84例；ICC 41例。

1.2 MRI檢查方法

采用Siemens Skyra 3.0 T掃描儀，表面陣相控陣線圈。患者取仰臥位，頭先進。掃描范圍從膈頂至肝下緣，掃描前禁飲食6 h并訓練患者呼吸。掃描序列及參數如下：三維容積內插屏氣(3D VIBE) T1WI：TR 4.15 ms，TE 2.01 ms，FOV 400 mm×325 mm，矩陣288×216，反轉角9°，層厚3 mm；快速自旋回波(TSE) T2WI：TR 3960 ms，TE 96 ms，FOV 350 mm×284 mm，矩陣320×320，反轉角160°，層厚6 mm；平面回波DWI：TR 5000 ms，TE 55 ms，b=0、800 s/mm2；FOV 430 mm×300 mm，矩陣160×128，反轉角90°，層厚6 mm。Gd-EOB-DTPA動態增強掃描：經外周靜脈團注入Gd-EOB-DTPA，劑量按0.1 ml/kg體重，流速1.5 ml/s，后以相同流速注入20 ml生理鹽水沖洗。分別在對比劑注入后15～20 s (動脈期)、60～70 s (門靜脈期)、3 min (平衡期)、20 min行3D VIBE掃描，掃描參數同T1WI。

1.3 圖像分析

由2 名從事腹部影像診斷的醫師將圖像導入Firevoxel (Firevoxel 289E；Center for Advanced Imaging Innovation and Research，New York University School of Medicine，New York，NY)進行分析。參考T2WI病灶位置，在每層DWI圖像(b=0 s/mm2)上手動描繪感興趣區(region of interest，ROI)，包括囊變壞死、出血。通過單指數模型計算獲得腫瘤每個體素ADC值、ADC直方圖，再將每個腫塊ADC直方圖轉換為相應的ADC值頻數分布表后導入SPSS進行分析，得出腫瘤參數ADC最小值(ADC_min)、ADC第5百分位數(ADC_5th)、ADC第25百分位數(ADC_25th)、ADC第75百分位數(ADC_75th)、ADC第95百分位數(ADC_95th)、ADC最大值(ADC_max)、ADC平均值(ADC_mean)、ADC中位值(ADC_median)、偏度及峰度值。最終取2名醫師的平均值進行分析。

另由2名5年以上資歷的腹部影像診斷醫師獨立分析圖像，對于有爭議的進行討論達成共識，最終與病理結果對照。A組應用MRI平掃+Gd-EOB-DTPA動態增強評價，B組應用具有最大診斷效能的ADC直方圖參數。診斷HCC的標準：動脈期均勻或不均勻明顯強化，門脈期和(或)延遲期強化減弱，符合“快進快出”強化方式[3，9]。

1.4 統計分析

采用SPSS 22.0統計分析軟件。應用組內相關系數(intraclass correlation coefficient)評估2名醫師測量結果的一致性。利用單樣本Kolmogorov-Smirnov檢驗作正態性分析，正態分布的資料以±s表示，偏態分布的資料以中位數(上、下四分位數)表示。正態分布資料比較采用獨立樣本t檢驗比較，偏態分布資料采用Mann-Whitney U檢驗比較。采用ROC曲線下面積(area under curve，AUC)評價ADC直方圖對HCC與ICC鑒別診斷效能。P＜0.05為差異有統計學意義。分別計算A、B組診斷病變的敏感度、特異度、準確率，并用卡方檢驗進行比較。

2 結果

2.1 關于2名醫師測量的一致性

2名醫師測量ADC_min (0.963)、ADC_5th (0.989)、ADC_25th (0.983)、ADC_75th (0.989)、ADC_95th (0.992)、ADC_max (0.986)、ADC_mean (0.993)、ADC_median (0.991)、偏度(0.975)及峰度值(0.963)的組內相關系數均大于0.95，可重復性較高。

2.2 ADC直方圖

HCC和ICC的DWI圖、DWI偽彩圖和病理表現(圖1，2)。HCC及ICC均以正偏態為主。ICC的ADC_75th、ADC_95th、ADC_max、ADC_mean、ADC_median均高于HCC，差異有統計學意義(P＜0.05)，HCC的ADC_min高于ICC，差異有統計學意義(P＜0.05)；二者的ADC_5th、ADC_25th、偏度值與峰度值差異均無統計學意義(P＞0.05)(表1)。

表1 HCC和ICC患者的ADC直方圖參數比較Tab. 1 Comparison of the ADC parameters of HCC and ICC

2.3 ADC直方圖參數的診斷效能

ADC_max鑒別ICC及HCC的效能最高，AUC為0.901，以2.65×10-3mm2/s 為截斷值，敏感度及特異度分別為82.6%和86.9%(表2)。

表2 ADC直方圖參數鑒別診斷HCC和ICC的效能Tab. 2 Diagnostic performance of the ADC values for discriminating HCC and ICC

表3 兩種不同診斷模式診斷病灶的敏感度、特異度、準確率Tab. 3 The sensitivity, specificity and accuracy of two different diagnostic modes in the diagnosis of lesions

圖1 男，50歲。A：軸位DWI (b=0 mm2/s)示肝右葉病灶呈高信號；B：相應層面的DWI偽彩圖(b=0 mm2/s)；C：ADC直方圖，ADC_max值為2.38×10-3 mm2/s；D：術后病理圖片(HE ×100)示高分化肝癌 圖2 男，54歲。A：軸面DWI示肝左葉片狀不均勻高信號；B：相應層面的DWI偽彩圖(b=0 mm2/s)；C：ADC直方圖，ADC_max值為5.88×10-3 mm2/s；D：術后病理圖(HE ×100)示肝內膽管細胞癌Fig. 1 50-year-old man. A: Axial DWI images shows a hyper intense lesion in the right lobe of liver. B: The corresponding pseudo-color image of DWI. C: The ADC histogram, ADC_max=2.38×10-3 mm2/s. D: Histopathological investigation after resection shows a well-differentiated adenocarcinoma (HE ×100). Fig. 2 54-yearold man affected by ICC confirmed by pathology. A: Axial DWI images shows a heterogeneous high signal lesion in the left lobe of liver. B: The corresponding pseudo-color image of DWI. C: The ADC histogram, ADC_max=5.88×10-3 mm2/s. D: Histopathological investigation after resection shows an ICC (HE ×100).

2.4 常規Gd-EOB-DTPA增強與ADC_max診斷的比較

在常規平掃及增強組，84例HCC中有13例未表現出典型的動脈期強化，呈低信號或等信號，5例沒有出現明顯對比劑的廓清；41例膽管細胞癌中，12例病灶未出現動脈期的邊緣環樣強化及門脈延遲期逐漸向內填充的強化模式，漏診1例。A組與B組敏感度、特異度及準確率比較見表3。

3 討論

HCC及ICC因其相似的影像學特征，依靠常規的成像方法難以進行準確的鑒別，尤其是發生在肝硬化基礎之上的肝癌[10]，磁共振DWI技術屬于無創磁共振功能成像技術，反映組織中水分子的微觀運動，包括血管內、細胞外及細胞內的水分子[9，11]，ADC可以定量描述水分子的擴散[10]，Blazic等[12]發現腫瘤的ADC值高度依賴于ROI的放置方法，ROI的數目、大小、位置變化會對ADC值產生重大影響，全腫瘤容積(whole tumor volume，WTV)測量ADC值能覆蓋更多的腫瘤組織，對腫瘤生物學特征進行準確、客觀的評估，不僅避免了抽樣誤差且具有較高的重復性。基于整個腫瘤體積的直方圖分析可以計算出所有體素ADC值，更客觀地分析整個腫瘤的異質性，可重復性強[13-14]。

3.1 ADC直方圖參數對于HCC與ICC鑒別診斷的價值

首先，本研究結果顯示，ICC的ADC_75th、ADC_95th、ADC_max、ADC_mean、ADC_median高于HCC，差異有統計學意義，其中，ADC_max的診斷效能(AUC=0.901)最高，以2.65×10-3mm2/s為截斷值，敏感度特異度分別為82.6%和86.9%。原因可能為：組織學上，HCC較ICC腫瘤細胞密度高，細胞外間隙減小，水分子擴散受限，導致ADC值減低。而且，ICC大部分由腫瘤細胞、擴張膽管、纖維及壞死組織組成，增生活躍的異型細胞多位于病灶周邊，而纖維、壞死組織多位于中央；外周腫瘤細胞體積較小，可排列成不規則腺管樣，這也進一步促進了水分子的擴散，并導致ADC值的增加。我們發現HCC與ICC二者的病理差異主要趨向于高百分比ADC值，可能原因是ICC包含部分囊變、壞死成分或擴張膽管，導致其有較高的ADC值，使得二者可以區分。雖然大多數研究的分析都排除了腫瘤內的宏觀囊變或壞死區域，但我們的研究表明，其可能有助于區分HCC和ICC。ICC易侵犯臨近膽管并沿管壁浸潤性生長，形成癌栓，引起的膽管多明顯擴張，且擴張膽管多位于病灶內。而HCC所致的膽管擴張較ICC少見，原因也多以受壓為主，程度多較ICC輕。本研究ADC_mean的診斷效能(AUC=0.705)低于Wei等[10](AUC=0.792)和謝玉海等[15](AUC=0.783)的研究結果，這也許和后兩項研究測得的參數為感興趣區平均ADC值，并非全腫瘤體積有關。

其次，有研究認為低百分比ADC值代表細胞密度高，對疾病的診斷有較高價值[4]，本研究中，HCC與ICC ADC_min值差異有統計學意義，但HCC高于ICC，有可能與腫瘤分化程度不同有關，也有學者認為可能與病灶邊緣噪聲大、偽影較重有關。

3.2 ADC直方圖參數與特異性增強鑒別診斷的比較

MRI增強已廣泛應用于臨床HCC與ICC的診斷，典型的HCC表現為動脈期的明顯強化，門脈期及延遲期對比劑的廓清；ICC主要表現為初始邊緣環樣輕度強化，并逐步向內填充[3，16]，但部分病變可能存在慢性肝病、肝硬化或因病灶較小，強化方式會有重疊或較大變異，對臨床診斷挑戰大。Choi等[17]根據常規廓清，診斷HCC的敏感度及特異度分別為76.6%，94.9%，本組病例中GD-EOB-DTPA增強組對診斷HCC的特異度(68.3%)低于Choi等[17]的結果。經比較兩種不同診斷模式發現ADC_max診斷HCC的特異度(86.9%)較高，差異有統計學意義(P＜0.05)。

3.3 本研究的局限性

第一，研究為回顧性，容易造成樣本選擇偏倚；第二，管壁浸潤型的ICC的邊緣較模糊，難以準確鑒定，部分病灶可能超過了感興趣區的邊緣，可能造成ADC信息的丟失；第三：只選擇了兩個b值分析，不能排除灌注影響。

綜上所述，基于整個腫瘤體積的ADC的直方圖分析可以作為區分HCC及ICC一種有用的客觀診斷工具，且具有較高的重復性，其中ADC_max的診斷效能最高。

利益沖突：無。