達格列凈治療2型糖尿病腎病患者的臨床療效觀察

張倩倩 葉啟寶 陳 麗 馬維青

安徽省合肥市第一人民醫院內分泌科 230000

目前，糖尿病患病率逐年增多[1]，有研究表明，在2型糖尿病患者中，有30%的患者合并有糖尿病腎病，糖尿病腎病導致的腎衰竭是糖尿病患者死亡的重要病因[2]。鈉—葡萄糖協同轉運蛋白2(Soudium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制劑是近年來較新型的降糖藥，它通過抑制SGLT-2阻斷腎臟近曲小管重吸收葡萄糖，從而導致多余的葡萄糖從尿液中排泄，最終達到降糖效果[3]。其中，達格列凈作為SGLT-2的代表藥物，目前已應用于我國臨床，本文著重于研究達格列凈在2型糖尿病腎病患者中的療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年9月—2019年2月于我科住院的2型糖尿病患者60例，均明確診斷為糖尿病腎病[4]，且使用胰島素聯合2種或2種以上口服降糖藥物血糖仍然控制不佳的患者，入選時均排除既往有糖尿病酮癥酸中毒病史，反復尿路感染病史，肝功能超過正常上限值2倍，肌酐清除率<60ml/min的2型糖尿病患者，將入選的患者隨機單盲分為對照組和觀察組，各30例。其中對照組男16例，女14例，年齡(56.90±8.64)歲，糖尿病病程(7.33±6.08)年；觀察組男13例，女17例，年齡(53.93±8.21)歲，糖尿病病程(7.23±5.56)年。兩組患者的年齡及糖尿病病程之間差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究經我院倫理委員會審核，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 兩組患者均使用胰島素聯合二甲雙胍緩釋片及阿卡波糖片降糖治療，血糖控制仍欠佳，在此治療基礎上，觀察組加用達格列凈片(阿斯利康制藥有限公司提供，規格：10mg/片)口服治療，1次/d，1片/次，對照組加用安慰劑(阿斯利康制藥有限公司提供)，口服治療，1次/d，1片/次，共治療12周。

1.3 評價指標 所有研究對象，均在治療前后測量身高、體重、計算體質指數(BMI)，空腹8h后，于清晨安靜平臥狀態下靜脈采血，采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹靜脈血糖(FBG)，放射免疫法測定空腹C肽及餐后2h C肽，高效液相色譜法檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)，日本日立公司HITACHI 7600全自動生化分析儀測定血尿酸(UA)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、血肌酐(Scr)，雙縮脲法測定24h尿蛋白定量等指標。

2 結果

2.1 兩組一般資料及臨床指標的比較 (1)干預前兩組比較：兩組患者的體重、BMI、FBG、HbA1c、空腹C肽、餐后2h C肽、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Scr、UA、24h尿蛋白定量差異無統計學意義(P>0.05)；(2)干預前后組內比較：對照組治療前后，患者的上述指標均無明顯變化，差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組治療后患者的體重、BMI、FBG、HbA1c、Scr、UA、24h尿蛋白定量較治療前均下降，空腹C肽、餐后2h C肽較治療前升高，差異有統計學意義(P<0.05)，而TG、TC、LDL-C、HDL-C差異無統計學意義(P>0.05)；(3)干預后組間比較：觀察組患者的體重、BMI、FBG、HbA1c、Scr、UA、24h尿蛋白定量較對照組均下降，空腹C肽較對照組升高，差異有統計學意義(P<0.05)，而干預后兩組患者的TG、TC、LDL-C、HDL-C、餐后2h C肽差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料和臨床指標的比較

注：與同組治療前比較：*P<0.05，與對照組同期比較：#P<0.05。

2.2 兩組不良反應比較 兩組均未發生糖尿病酮癥酸中毒、急性腎損傷、嚴重尿路感染、生殖系統感染等不良反應。

3 討論

糖尿病腎病作為糖尿病微血管并發癥之一，嚴重危害人類健康，糖尿病腎病早期呈現高灌注、高濾過狀態，隨著病情進展，腎臟基底膜增厚，尿白蛋白排泄率間歇性升高，腎臟病理出現腎小球結節樣病變和小動脈玻璃樣病變，從而出現微量白蛋白尿，當微量白蛋白尿進展為大量蛋白尿后，腎小球濾過率可持續性下降，最終腎小球硬化，發展為尿毒癥，需要透析治療，患者生活質量大幅度下降，目前有臨床依據的可以減少蛋白尿，延緩腎臟病進展的藥物為血管緊張素轉換酶抑制/血管緊張素受體拮抗劑類藥物，而SGLT-2抑制劑作為近年來的新型降糖藥物，其對患者帶來的益處逐漸成為研究的熱點，它通過抑制腎小管鈉—葡萄糖共轉運蛋白2受體的表達，促進葡萄糖從尿中排泄，從而達到降糖作用，本研究通過觀察使用達格列凈治療糖尿病腎病患者的臨床療效，從而探討達格列凈對糖尿病腎病患者能否起到腎臟保護作用。

本研究發現，在2型糖尿病腎病患者中，使用達格列凈治療后，其血Scr、UA、24h尿蛋白定量均較治療前明顯下降，對糖尿病腎病患者的腎臟起到了一定的保護作用，其腎臟的保護機制可能有：(1)改善糖尿病腎病早期的高濾過狀態：在糖尿病腎病早期時，鈉—葡萄糖協同轉運系列蛋白(Soudium-dependent glucose transporters，SGLTs)可增加腎臟近曲小管的Na+及液體的重吸收，此種重吸收可通過減少致密斑上的Na-Cl-K的濃度，以及增加球管反饋引起的腎小球濾過率，從而導致腎小球的高濾過狀態[5]。有研究表明，SGLT-2抑制劑可改善腎小球的高濾過，減少尿蛋白以及一些炎癥因子在腎臟的表達[6]，從而起到保護腎臟的作用。(2)降低血尿酸水平：在2型糖尿病患者中，有30%的患者合并有高尿酸血癥[7]，且在糖尿病腎病患者中，隨著腎小球濾過率的下降，尿酸的排泄減少，高尿酸血癥的患病率更多，而尿酸與糖尿病血管并發癥特別是糖尿病腎病的發展有著密切的聯系[7]，高尿酸血癥會增加糖尿病患者的尿蛋白，加速腎小球濾過率的下降，從而縮短了糖尿病腎病進展為終末期腎病的進程[7]。有研究表明，SGLT-2抑制劑可以通過增加尿酸的排泄率從而降低UA水平，其中機制為腎臟上表達一種可以同時轉運尿酸和葡萄糖的轉運體——GLUT9，它是促葡萄糖轉運蛋白家族中的一員，GLUT9有兩種異構體，這兩種異構體僅表現在氮端的不同，1型GLUT9位于腎臟基底外側膜，對尿酸的重吸收至關重要，2型GLUT9位于腎臟頂端膜，參與尿糖和尿酸的交換，SGLT-2抑制劑可增加腎小管中葡萄糖的濃度，高濃度的葡萄糖激活位于腎近端小管上的2型GLUT9，促使葡萄糖向細胞內轉運以及促進尿酸的排泄，同時激活腎集合管上的2型GLUT9抑制尿酸的重吸收，最終引起UA的下降[8]。(3)抑制腎臟腎素血管緊張素醛固酮(Renin-Angiotensin-Aldosterone System,RAAS)系統：RAAS系統是導致2型糖尿病腎病發病的重要機制之一。腎臟RAAS的局部激活被認為是糖尿病腎病發病的基礎[9]，臨床前研究表明，糖尿病患者腎內RAAS基因被不恰當的激活，導致近端腎小管細胞、系膜細胞和足細胞中的血管緊張素Ⅱ過表達，血管緊張素Ⅱ是導致腎血管細胞氧化應激的重要因子，RAAS基因在腎纖維化和終末期腎病中的發展發揮了重要的作用[10]。達格列凈可抑制腎臟RAAS系統的活化，降低氧化應激的產生，減少腎臟炎癥細胞的浸潤，減輕系膜基質的擴張和間質纖維化，從而對糖尿病腎病起到治療作用[11]。

另外，在本研究中，筆者還發現經過達格列凈治療后，患者的體重、BMI、FBG、HbA1c均明顯下降，胰島功能明顯改善。有研究表明，早期體重減輕的部分原因可能是達格列凈引起的輕度滲透性利尿。隨著治療時間的延長，體重的逐漸下降與脂肪量的減少是一致的，這可能是由于體內的能量通過尿液中的葡萄糖而排泄出去[12]。另外，SGLT-2抑制劑可改善胰島功能，Shimo N等人使用恩格列凈治療糖尿病小鼠，發現特異性胰腺β細胞胰島素轉錄因子Pdx 1和Mafa的基因表達水平及其潛在靶點胰島素1、Slc2a2和Glp1r均高于空白對照組[13]，本研究中也證明了使用達格列凈后患者的空腹C肽及餐后2h C肽均有所升高，患者的胰島功能得到改善。

綜上所述，SGLT-2不僅可以有效控制糖尿病患者的高血糖，而且可能是預防和改善2型糖尿病腎病的一種有前景的治療手段。未來，需要更多的基礎研究及臨床研究來明確SGLT-2抑制劑治療2型糖尿病腎病的藥理機制。