ACEF 評分在中國經皮冠狀動脈介入治療患者中的預測價值研究

高國峰，周林麗，張冬，宋衛華，豐雷，朱成剛，管常東，徐波，竇克非，尹棟

利用評分模型預測患者的預后，能夠幫助醫生進行更準確的臨床評估以及治療決策制定，同時幫助患者及其家人了解病情[1]。建立更準確易用的評分模型一直都是研究者和臨床醫生的目標。2009 年Ranucci 等[2]基于簡約法則建立了年齡、血肌酐和射血分數（age,serum creatinine,and ejection fraction；ACEF）評分，用于評價擇期心臟外科手術后30 天死亡率。ACEF 評分僅包含年齡、血肌酐和射血分數（EF）3 個變量，即得到了與EuroSCORE 等復雜評分模型相當的預測能力。此后ACEF 評分在其他多種臨床實踐和人群中得到了驗證[3-13]，在2014 年歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科協會（ESC/EACTS）血運重建指南中得到了推薦（Ⅱb，C）[14]。

血運重建是冠心病治療的基石。隨著技術、器械和輔助治療措施的進步，在冠狀動脈（冠脈）解剖適合的患者行經皮冠脈介入治療（PCI）已經成為安全且有效的常規血運重建方式[15-19]。隨著PCI 應用范圍的擴大，PCI 患者預后評估的重要性逐漸凸顯出來。目前ACEF 評分在中國人群中的研究僅局限在小樣本和特定的冠心病介入治療的人群中[20-21]，尚未在中國大樣本的此類人群中得到驗證。本研究旨在評估中國PCI 患者ACEF 評分對遠期死亡率的預測價值，擴大ACEF 評分的臨床應用范圍。

1 資料與方法

研究對象：選擇2013 年1 月至2013 年12 月在阜外醫院接受PCI 患者10 724 例。入選標準：PCI 術前有血肌酐和EF 測定結果等主要研究指標的患者。排除標準：既往曾行冠脈旁路移植術（CABG）或本次PCI 為雜交手術的患者。最終共納入10 072 例患者，男性7 756 例（77.0%），平均年齡（58.24±10.32）歲，平均血肌酐（79.33±19.72）μmol/L，平均EF值（62.82±7.32）%。

治療：PCI 策略和支架的選擇由術者決定，患者PCI 術前需應用雙聯抗血小板藥物（DAPT），包括阿司匹林和一種P2Y12抑制劑（氯吡格雷或替格瑞洛），若術前未長期應用需給予負荷劑量（阿司匹林300 mg，氯吡格雷300 mg 或600 mg，替格瑞洛180 mg）。裸金屬支架（BMS）置入術后建議應用DAPT至少3 個月，藥物洗脫支架（DES）置入術后建議應用DAPT 至少12 個月。

資料收集：臨床資料通過電子病歷系統收集。ACEF 評分的計算方法：年齡（歲）/EF（%）+1（如果血肌酐≥2 mg/dl）[2]。血肌酐清除率根據Cockcroft-Gault 公式計算得出。所有基線造影資料和PCI 過程均在獨立的介入中心實驗室進行分析。于PCI 術前和術后分別計算基線SYNTAX 評分和殘余SYNTAX 評分，SYNTAX 評分由有經驗的介入醫生通過觀察冠脈造影的影像得出。所有患者通過門診或電話進行隨訪。

分組：根據ACEF 評分結果采用三分法將入選患者分為3 組：ACEF 低分組（ACEF 評分≤0.838，n=3 339），ACEF 中間分組（0.838＜ACEF 評分≤1，n=3 404），ACEF 高分組（ACEF 評分＞1，n=3 329）。

終點事件：本研究的終點事件為PCI 后2 年全因死亡。

統計學方法：統計分析通過SPSS 19.0 統計軟件完成。連續變量用平均值±標準差或中位數（P25，P75）表示，并通過方差分析或Kruskal-Wallis H 檢驗比較。分類變量用百分比表示，并通過卡方檢驗或費舍爾精確檢驗比較。采用Kaplan-Meier 方法進行生存分析并計算累積死亡率，組間比較采用Log-rank 檢驗。通過多因素Cox 回歸分析患者隨訪期間全因死亡的獨立危險因素。通過ROC 曲線和Hosmer-Lemeshow 檢驗評價評分的預測能力。通過ROC 曲線AUC、凈重分類改善度（NRI）和綜合區分改善度（IDI）比較不同評分的預測能力。均采用雙側檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

三組患者的基線資料比較（表1）：ACEF 高分組的患者年齡更大、心功能更差[即平均EF 更低，EF＜40%或合并慢性心力衰竭（HF）的比例更高，平均基線B 型利鈉肽（BNP）水平更高]、平均血肌酐清除率、男性比例、體重指數（BMI）、吸煙史和合并高脂血癥的比例更低，合并糖尿病、高血壓病、既往心肌梗死、既往PCI、既往卒中史、外周血管病或慢性阻塞性肺病（COPD）的比例更高，表現為急性冠脈綜合征（ACS）或急性心肌梗死（AMI）、接受急診PCI 的比例更高（P均＜0.05）。

三組患者冠脈造影基線資料比較（表2）:ACEF 高分組的患者冠脈病變更加復雜（左主干病變、三支病變、多支病變的比例更高，基線和殘余SYNTAX 評分更高），橈動脈入路和支架置入的比例更低，PCI 手術時間更長，主動脈球囊反搏（IABP）使用的比例更高（P均＜0.05）。

表1 三組患者臨床基線資料比較[例（%）]

表2 三組患者冠狀動脈造影基線資料比較[例（%）]

臨床終點事件：中位隨訪時間為882.5 天，9 967例患者（99.0%）完成了2 年隨訪，共有115 例患者（1.14%）死亡。PCI 患者的2 年死亡率有隨著ACEF評分的增高呈逐漸增高的趨勢（圖1A，P＜0.001）。

圖1 三組患者的臨床終點事件的發生率

PCI 患者2 年全因死亡的多因素Cox 回歸分析（表3）：經過單因素Cox 回歸分析篩選變量，同時參考既往文獻中納入的變量和各個變量的臨床意義，最終納入多因素Cox 回歸分析的協變量包括：ACEF 評分、BMI、慢性阻塞性肺病（COPD）、既往心肌梗死、PCI 及卒中史、糖尿病、AMI、殘余SYNTAX 評分、三支病變和是否置入支架。經過多因素調整后，ACEF 高分組的死亡率仍顯著增 高（HR=5.105，95%CI：2.673～9.752，P＜0.001，圖1B）。多因素Cox 回歸分析結果顯示，ACEF 評分為2 年全因死亡的獨立預測因素（每增加1 分，HR=3.971，95%CI：2.983～5.286）。其他獨立預測因素包括AMI、殘余SYNTAX 評分、既往PCI、既往卒中史和COPD（P均＜0.05）。

表3 PCI 患者2 年全因死亡的多因素回歸分析結果

應用ROC 曲線分析與ACEF 評分和SYNTAX及SYNTAX 衍生評分（包括SYNTAX 評分Ⅱ、殘余SYNTAX 評 分、Clinical SYNTAX 評 分 和Logistic Clinical SYNTAX 評分）預測能力的比較：ROC 曲線分析顯示ACEF 評分對PCI 患者2 年全因死亡的預測有較好的區分度（ROC 曲線AUC：0.740，95%CI：0.731～0.748，表4，圖2A）。Hosmer-Lemeshow 檢驗提示ACEF 評分的校準度較好（P=0.204），未提示出現過擬合的情況（表4）。ACEF 評分的AUC 顯著高于其他評分（P均＜0.05），各個評分的校準度較好（P＞0.05，表4，圖2A）。與SYNTAX 評分和殘余SYNTAX 評分相比，ACEF 評分NRI 和IDI 均有顯著性改善（P均＜0.05）；與SYNTAX 評分II、Clinical SYNTAX 評 分 和Logistic Clinical SYNTAX 評分相比，ACEF 評分IDI 有顯著性改善（P均＜0.001），NRI 有改善趨勢但無統計學意義（NRI 均＞0，P均＞0.05）。

表4 ACEF 評分、SYNTAX 評分和SYNTAX 衍生評分預測PCI 患者2 年死亡率的區分度和校準度

圖2 ROC 曲線分析不同評分系統對PCI 患者2 年全因死亡的預測能力

ACEF 評分對于不同亞組PCI 患者2 年全因死亡風險比的分析：為檢驗ACEF 評分預測能力的穩定性，將人群按照是否為ACS（是，n=6 218；否，n=3 854）、冠脈病變是否復雜（是，n=4 363；否，n=5 709）、是否有糖尿病（是，n=3 035；否，n=7 037）進行分組檢驗。ROC 曲線結果顯示ACEF 在各個亞組中對于PCI 患者2 年全因死亡均有較好的預測能力（圖2B～2D），在各個亞組中，ACEF 高分組的死亡率均顯著增高（P均＜0.001，圖3）。

圖3 ACEF 評分對于各組PCI 患者2 年全因死亡風險比的分析

3 討論

ACEF 評分最初是為了評估擇期心外科手術后30天死亡率而設計的[2]，此后在其他多種臨床情況和人群中得到了驗證，也包括冠心病介入人群[3-8,10-11,13]。此前的研究入選的多為特定的冠心病患者，如分叉病變、慢性閉塞病變、ACS 等，較少將真實世界中連續的大樣本的冠心病介入患者作為研究人群。在中國人群中的研究僅局限在在小樣本和特定的冠心病介入人群中[20-21]。ACEF 評分是按照簡約法則或奧卡姆剃刀原理（Occam's razor）建立，僅包含3 個變量。在最初建立時，ACEF 評分即表現出與EuroSCORE、Cleveland Clinic 評分等更復雜的評分系統相似的預測能力[2]。在此后的不同研究的驗證中，ACEF 評分的預測能力均表現出了較高的穩定性和一致性。ACEF評分中的3個變量均為客觀指標，很少受觀察者的個人偏好影響，也幾乎不受不同的變量定義影響[2,22]。這3 個變量反映了患者臨床情況的3 個核心方面：年齡、心功能和腎功能，這3個核心方面也包含了主要的預后信息。而SYNTAX評分系統較為復雜，受觀察者的主觀判斷影響較大，觀察者之間的變異度亦較大[23]。以上均為ACEF 評分應用的優勢，也是ACEF 評分保持較高的一致性和較好預測能力的主要原因。

本研究納入了阜外醫院2013 年全年所有冠心病PCI 患者，僅有652 例因缺乏術前血肌酐和EF數據、CABG 史或雜交手術被除外。本研究的數據來源于大樣本、連續的冠心病介入患者，并有長期隨訪的數據，能夠有效代表真實世界中的臨床實踐，是對ACEF 評分應用于中國冠心病介入人群非常有意義的驗證。

本研究的結果中，ACEF 高分組的患者平均年齡更大、心功能和腎功能更差，這與ACEF 評分的計算方法相一致。同時，該組的患者女性、高血壓病和糖尿病（作為動脈粥樣硬化危險因素）、既往心肌梗死和PCI 的比例更高，穩定型冠心病的比例更低，冠脈病變更復雜，這些與冠脈粥樣硬化的進展密切相關。另外，該組患者合并的臨床情況也越多，包括卒中、外周血管病和COPD。該組患者的基線冠脈病變越復雜、基線SYNTAX 評分越高，介入難度越大，PCI 手術時間更長、橈動脈入路和支架置入比例更低、IABP 使用更多，相應的殘余SYNTAX評分也更高。患者基線資料的特點與此前的ACEF評分相關研究基本一致[3,5,10]。值得注意的是吸煙史、高脂血癥和BMI 這3 項動脈粥樣硬化危險因素與其他變化不一致，ACEF 高分組的患者吸煙史和高脂血癥的比例和平均BMI 更低。這種負相關性可能與組間的性別比例差異有關，例如各個組間吸煙史占比和男性占比的比值是一致的。最終在本研究中，經過多因素回歸分析，這些動脈粥樣硬化的危險因素均不是全因死亡的獨立預測因素。在此前的研究中這些危險因素對預后的預測價值也是不一致的[24-26]。

本研究的研究終點為PCI 患者2 年全因死亡率。全因死亡率為硬終點，是患者預后最重要的組成部分。全因死亡的確定不受裁定偏倚或事件定義的影響，可重復強。這些特點使得全因死亡可以作為注冊研究或真實世界研究非常適合的終點事件[11]。

基于本研究的ROC 曲線分析，ACEF 評分對于PCI 患者2 年死亡率有較好的預測能力，AUC=0.740（95%CI：0.731～0.748）。這個結果與此前的大樣本PCI 人群研究相一致。Wykrzykowska 等[3]2011 年在全人群PCI 患者中 AUC=0.727（針對心原性死亡）；Capodanno 等[12]2011 年在左主干病變人群中PCI 組AUC=0.718 CABG 組AUC=0.744；Palmerini 等[4]2012年在ACS PCI 人群中AUC=0.66；Biondi-Zoccai 等[5]2012 年在分叉病變PCI 人群中 AUC=0.77；Di Serafino 等[6]2014 年在慢性閉塞性病變成功PCI人群中AUC=0.81；Pyxaras 等[7]2014 年在重度鈣化冠脈病變進行旋磨后支架置入人群中AUC=0.762（針對心原性死亡）；Lee 等[8]2015 年在AMI PCI 人群中AUC=0.79；Janella 等[11]2017 年在左主干和三支病變PCI 人群中 AUC=0.77；Synetos 等[13]2017 年 在AMI成功急診PCI 人群中AUC=0.778（針對心原性死亡）。

本研究為檢驗ACEF 評分在本研究入選人群中不同的臨床情況下的表現做了亞組分析，結果同樣證實了ACEF 評分預測能力的一致性。本研究比較了ACEF 評分和SYNTAX 評分、SYNTAX 衍生評分對2 年全因死亡的預測能力。AUC 的比較、NRI 和IDI 均提示ACEF 的預測能力顯著優于解剖SYNTAX 評分，包括SYNTAX 評分和殘余SYNTAX評分。SYNTAX 評分Ⅱ、Clinical SYNTAX 評分和Logistic Clinical SYNTAX 評分結合了臨床變量和解剖SYNTAX 評分，ACEF 評分與這三種較復雜的評分系統相比，預測PCI 患者2 年死亡率更有優勢，AUC 和IDI 顯著優于三者，NRI 有改善趨勢但無統計學意義（NRI＞0，P＞0.05）。

ACEF 評分應用于冠心病PCI 人群的劣勢之一為不包含患者冠脈病變的信息，而冠脈病變的位置、嚴重程度、是否血運重建與患者的預后相關，更高的缺血負荷意味著更高的遠期死亡風險[27]。在ACEF 評分的建立者Ranucci 等看來，ACEF 評分可以看做”骨架”，可以向評分系統里填充新的變量作為”肌肉、皮膚和內臟器官”，取決于不同的臨床情況[22]。這是在冠心病人群中改進ACEF 評分的方向。Clinical SYNTAX 評分和Logistic Clinical SYNTAX 評分做了這方面的嘗試，但是在本研究中在預測全因死亡率方面二者沒有超越ACEF 評分。

本研究的局限性：本研究是回顧性研究，盡管應用多因素回歸分析，仍不能完全除外未被考慮的潛在的混雜因素的影響。本研究為單中心研究，盡管樣本量較大，仍可能存在偏倚，樣本的代表性較多中心數據有局限性。從一定程度上講，對于中國的PCI 患者人群，ACEF 評分是一個簡單且相對有效的預測遠期全因死亡的評分工具。