急性ST 段抬高型心肌梗死直接經皮冠狀動脈介入治療術后不同左心室射血分數患者的臨床特征及預后多中心比較研究

盧鵬飛，張波，李永旺，鄭曉群，梁濱，陳愛明，劉俊

急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者治療后左心室射血分數（LVEF）改善在臨床較常見[1-2]，但住院期間LVEF 仍是STEMI 患者預后的獨立預測因素[3-5]。2016 年歐洲心臟病學會（ESC）心力衰竭診斷與治療指南[6]基于LVEF 對心力衰竭重新分類，即LVEF 降低（rEF，LVEF＜40%）的心力衰竭、LVEF 中間值（mrEF，LVEF 40%～49%）的心力衰竭、LVEF 保留（pEF，LVEF≥50%）的心力衰竭，LVEF 是三種類型心力衰竭的主要鑒別因素。最近有研究將ESC 心力衰竭指南提出的新的LVEF 界值應用于接受直接經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的急性STEMI 患者中，發現與rEF 或pEF 患者相比，mrEF 患者臨床特征及預后存在顯著差異[7-8]。這一結果有助于急性STEMI 患者的早期危險分層，對改善急性STEMI 患者的預后有重要意義。本研究旨在探討中國人群中急性STEMI 直接PCI 術后伴mrEF患者的臨床特征及預后。

1 資料與方法

研究對象：選擇2015 年10 月1 日至2016 年10 月30 日包括大連醫科大學附屬第一醫院在內的大連市6 家醫院（其中1 家二甲醫院和5 家三甲醫院）確診為急性STEMI 患者892 例。

納入標準：（1）符合急性STEMI 診斷標準，參考《中國2015 年急性STEMI 診斷和治療指南》[9]；（2）發病12 小時內接受直接PCI。排除標準：（1）在院期間超聲心動圖數據不完整者；（2）直接PCI 未成功者；（3）接受直接PCI 后1 年內失訪者。最終納入734 例患者，其中男性580 例，女性154 例，平均年齡（62.2±12.4）歲。本研究通過大連醫科大學附屬第一醫院倫理委員會審核（審批編號：KY2015-17），所有患者在術前均簽署知情同意書。

研究方法：所有入選患者LVEF 測定均采用二維超聲心動圖改良的Simpson 法，于直接PCI 術后至出院前完成。依據LVEF 值將患者分為3 組：rEF組50 例、mrEF 組141 例和pEF 組543 例。收集并記錄入選患者一般臨床資料，包括年齡、性別、既往有無糖尿病、高血壓、高脂血癥、心肌梗死、心力衰竭、腦卒中、腎功能不全、冠狀動脈血運重建及吸煙史，癥狀-入門時間及Killip 心功能分級；實驗室檢查[心肌肌鈣蛋白I（cTnI）]、超聲心動圖檢查（LVEF、左心室內徑）、PCI 情況（門-球時間、直接PCI 血管入路、冠狀動脈造影結果、冠狀動脈開通策略、支架置入數量及長度）以及出院時藥物治療情況。

臨床隨訪：隨訪時間為直接PCI 術后1 年，以門診或電話隨訪方式記錄主要不良心腦血管事件（MACCE）及發生時間（包括住院期間及院外隨訪期間）。MACCE 包括全因死亡、因心力衰竭再入院、再發心肌梗死、再次血運重建及新發腦卒中。

統計學方法：采用SPSS 19.0 軟件進行統計學處理。正態分布的計量資料以表示，整體比較采用單因素方差分析，進行兩兩比較時若方差齊用LSD 檢驗，方差不齊用Tamhane 檢驗；非正態分布的計量資料以中位數（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以百分比表示，組間比較采用卡方檢驗或費舍爾精確檢驗。預后分析采用多因素Cox 回歸分析及Kaplan-Meier 生存曲線。單因素Cox 分析中P≤0.20 的變量納入多因素Cox 回歸分析，采用向前逐步回歸方法建立最終模型。所有檢驗都采用雙側檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

三組患者一般臨床資料比較（表1）：mrEF 組平均年齡顯著大于pEF 組（P＜0.05），而mrEF 組與rEF 組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。mrEF 組和rEF 組糖尿病、腎功能不全、既往腦卒中、Killip 心功能分級≥2、左前降支病變的比例及cTnI 水平均顯著高于pEF 組；rEF 組既往心力衰竭、既往心肌梗死、β 受體阻滯劑應用比例均顯著高于mrEF 組和pEF 組；mrEF 組門-球時間顯著長于pEF 組，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。mrEF 組與rEF 組、pEF 組在癥狀-入門時間、冠狀動脈多支病變方面比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

三組患者MACCE 發生情況比較（表2、圖1）：隨訪結束時共發生107 例MACCE，其中rEF 組23 例、mrEF 組27 例、pEF 組57 例。rEF 組 和mrEF 組MACCE 發生率均顯著高于pEF 組（46.0% vs 19.1%vs 10.5%），差異均有統計學意義（log-rank 檢驗P均＜0.001）。

表1 三組患者一般臨床資料比較[例(%)]

表2 三組患者隨訪結束時主要不良心腦血管事件發生情況比較［例(%)］

圖1 rEF 組、mrEF 組和pEF 組Kaplan-meier 生存曲線

多因素Cox 回歸分析（表3）：納入年齡、性別、糖尿病、高血壓、高脂血癥、腎功能不全、既往心肌梗死、既往心力衰竭、既往腦卒中、既往PCI、吸煙史、Killip 心功能分級≥2、cTNI、LVEF、門-球時間、直接PCI 血管入路、冠狀動脈多支病變后，多因素Cox 回歸分析顯示，與pEF 相比，rEF 和mrEF與急性STEMI 患者直接PCI 術后1 年MACCE 發生風險增加獨立相關。此外，腎功能不全、冠狀動脈多支病變及Killip 心功能分級≥2 也與急性STEMI 患者直接PCI 術后1 年MACCE 發生風險增加獨立相關。

表3 多因素Cox 回歸分析結果

3 討論

急性心肌梗死患者再灌注治療后LVEF 的改善很常見，可能與冬眠或缺血心肌功能恢復相關[1-2]，然而心肌細胞壞死、炎癥和纖維化對左心室重塑的不利影響使長期左心室恢復的程度有所緩和[10]。急性STEMI 直接PCI 術后住院期間測定LVEF＜40%（rEF）的存在是一種經過充分驗證的預后不良決定因素[3-5]。而有關急性STEMI 直接PCI 術后住院期間測定LVEF 40%～49%（mrEF）對預后影響的研究較少，尤其是在中國人群中。

本研究結果顯示，隨著LVEF 的降低，pEF 組、mrEF 組、rEF 組MACCE 發生率顯著增加（10.5%vs 19.1% vs 46.0%，P＜0.001），全因死亡（4.2%vs 12.1% vs 36.0%，P＜0.001）和心原性死亡（2.4%vs 9.2% vs 30.0%，P＜0.001）發生率也顯著增加。Margolis 等[7]在一項單中心接受直接PCI 的連續隊列急性STEMI 患者研究中亦證實，mrEF 組的長期死亡率介于rEF 組和pEF 組之間（7.2% vs 9.8% vs 29.2%，P＜0.05）。但該研究僅報告了mrEF 組的長期死亡率，沒有統計長期隨訪中再發心肌梗死、再次血運重建、新發腦卒中、因心力衰竭再入院發生情況。在本研究中，mrEF 組與rEF 組和pEF 組在再發心肌梗死、再次血運重建、新發腦卒中、因心力衰竭再入院方面差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

在本研究中，Cox 多因素回歸分析顯示，與pEF 相比，mrEF（HR=1.679，95% CI：1.067～2.697，P=0.025）與急性STEMI 患者直接PCI 術后1 年MACCE 發生風險增加獨立相關，結果與既往研究一致。Margolis 等[7]的研究顯示，與pEF 相比，mrEF與增加的長期死亡風險獨立相關（HR=1.40，95%CI：1.02～1.93，P=0.04）。Karabag 等[8]的研究顯示，在急性STEMI 直接PCI 術后患者中，與pEF 相比，mrEF 與因心力衰竭再入院發生風險增加獨立相關（HR=4.776，95% CI：2.008～11.36，P＜0.001）。

在Margolis 等[7]和Karabag 等[8]的研究中，mrEF 組的一般臨床特征同pEF 組更相似，而在本研究中，與pEF 組相比，mrEF 組的一般臨床特征同rEF 組更相似。考慮可能與以下幾方面有關：（1）與國外研究比較，本研究中mrEF 患者年齡更大，合并高血壓、糖尿病、冠狀動脈多支病變、Killip 心功能分級≥2 比例更高，整體高危；（2）與其他兩項研究相比，本研究中mrEF 組在整體研究人群中占比較少（19.2% vs 37.1%、41.0%）；（3）納入人群存在地域種族差異。

慢性腎功能不全合并急性STEMI 患者往往年齡更大，冠狀動脈病變程度更重，更容易出現心力衰竭癥狀，藥物治療選擇更加困難，預后較差[11-13]。既往多項研究國內外已證實，慢性腎臟病是急性心肌梗死患者主要不良心血管事件的獨立預測因素[12，14-16]。本研究中，隨著LVEF 的降低，pEF 組、mrEF 組、rEF 組合并腎功能不全（6.1% vs 12.8% vs 20.0%，P＜0.001）比例顯著增加。多因素回歸分析顯示，腎功能不全（HR=1.856，95% CI：1.133～3.041，P=0.014）與急性STEMI 患者直接PCI 術后長期MACCE 風險增加獨立相關。研究結果表明，除LVEF 外，腎功能不全也是影響三組預后差異的重要因素。

2016 年ESC 心力衰竭指南根據LVEF 對心力衰竭進行重新分類，識別伴mrEF 作為一個獨特的心力衰竭組[6]。最近的研究表明，在心力衰竭患者中，與rEF 患者相似，但與pEF 患者不同，缺血性心臟病在mrEF 患者中更常見[17-18]，提示急性STEMI 后伴mrEF 患者容易進展為mrEF 心力衰竭。在本研究中，mrEF 組Killip 心功能分級≥2 比例顯著高于pEF 組（25.5% vs 13.3%，P＜0.001）；與pEF 組相比，mrEF 因心力衰竭再入院比例也有增高趨勢（2.8% vs 1.8%）。日本東北地區慢性心力衰竭分析與登記-2（CHART-2）研究[17]發現，與保留在射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）比較，注冊時射血分數中間范圍的心力衰竭（HFmrEF）在1 年后轉變為射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）時1 年后死亡率顯著增加（HR=1.6，95% CI：1.05～2.44，P=0.026），但在1 年時保留在HFmrFF（HR=1.07，95% CI：0.74～1.54，P=0.717）時沒有。在臨床工作中應加強對急性STEMI 后伴mrEF 患者的二級預防藥物管理，避免其心功能惡化，死亡風險增加。

本研究是一項基于中國人群的前瞻性、多中心觀察研究，其結論對中國急性STEMI 患者的個體化治療有一定的指導意義。但本研究存在一些局限性。首先，本研究未涉及rEF、mrEF 及pEF 各組左心室功能變化情況，其較單個時間點測定的的左心室功能對預后的判斷價值更大。其次，未涉及出院后患者冠心病二級預防藥物應用情況對預后的影響，長期、規律的冠心病二級預防藥物應用可明顯改善急性STEMI 患者的預后。最后，本研究樣本量相對較少，可能缺乏代表性，其結論有待進一步大規模的臨床研究證實。

總之，在中國人群接受直接PCI 的急性STEMI患者中，與rEF、pEF 患者相比，mrEF 患者臨床特征及預后存在異質性，構成一個獨特的組。盡管臨床特征同rEF 患者相似，但mrEF 患者長期預后較rEF 患者更好。與pEF 患者相比，mrEF 患者心血管病高危人群比例更高，預后更差。多因素Cox 回歸分析顯示，與pEF 比較，mrEF 與急性STEMI 患者直接PCI 術后1 年MACCE 風險增加獨立相關。在臨床實際工作中，應加強對急性STEMI 后具有mrEF 患者的二級預防管理，以改善急性STEMI 患者的整體預后。