老年男性人群血尿酸對心腦血管事件及全因死亡的影響

王丹，王劍利，陳朔華，周靖，李慧心，吳壽嶺

目前，中國老年人口正在快速增長，而心腦血管疾病（CVD）是老年人的主要死亡原因，其發病率及死亡率隨著年齡的增長呈指數增長。血尿酸是嘌呤在人體內降解的最終產物。大量研究證實，血尿酸是一般人群心腦血管疾病的獨立危險因素[1-6]。而高尿酸血癥對老年人死亡風險影響的研究較少，且是有爭議的[7-8]。中國臺灣一項大樣本前瞻性隊列研究[9]證明血尿酸水平過高、過低均為全因死亡的危險因素，血尿酸與全因死亡存在量效關系，但我國北方人群與南方人群飲食、體質截然不同，該結果是否能延伸至北方人群尚無研究證實。為此本研究依據開灤研究資料（注冊號：ChiCTR TNC-11001489）分析了老年（≥60 歲）男性人群血尿酸水平對心腦血管事件及全因死亡風險的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2006 年7 月至2007 年10 月由開灤總醫院及下屬10 家分院首次為開灤集團在職及離退休職工體檢，并收集相關資料。本研究隊列納入參加此期間健康體檢的開灤集團公司年齡≥60 歲男性18 202 例職工為觀察對象，平均年齡（68.79±6.47）歲。以血尿酸三分位數值分為三組：第一分位組（血尿酸51～266 μmol/L，n=6 106）、第二分位組（血尿酸267～336 μmol/L，n=6 002）、第三分位組（血尿酸337～983 μmol/L，n=6 094）。所有研究對象均同意參加本研究并簽署知情同意書。排除標準：（1）健康體檢期間血尿酸值缺失者；（2）既往有心肌梗死病史及腦卒中者；（3）有惡性腫瘤病史者；（4）估計腎小球濾過率（eGFR）＜30 ml/（min·1.73 m2）；（5）服用利尿藥物者。

1.2 研究方法

問卷調查及體格檢查：參與本研究的調查員及體檢醫生均為固定人員且經過統一培訓，嚴格按照統一標準進行問卷及各項檢查。流行病學調查內容及身高、腰臀比、血壓測量方法見已發表的文獻[10]。

生化指標檢測：體檢當日早晨抽取空腹肘靜脈血5 ml，分離并提取血清，離心后用日立7600 自動生化分析儀測甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖（FPG）、高敏C 反應蛋白（hs-CRP）及血尿酸水平。血尿酸試劑盒由上海科華生物工程股份有限公司提供，方法采用氧化酶法，試劑盒操作按試劑說明書嚴格執行，計算血尿酸（μmol/L）=（樣本管吸收光度-空白管吸光度）/（校驗管吸光度-空白管吸光度）。試劑盒引進相關的質控體系作為參考。其余血生化檢測指標測定方法參見已發表的文獻[10]。

1.3 相關定義及診斷標準

觀察隨訪與病例的確定：以完成 2006 年7 月至 2007 年10 月健康體檢時點為隨訪起點，末次隨訪時間為2016 年12 月31 日，以心腦血管事件、全因死亡為事件終點。隨訪期間每半年由經培訓合格的醫務人員到開灤總醫院及下屬10 家分院記錄研究對象的終點事件。另外自2010 年始每一年由開灤醫保中心收錄一次觀察對象在上述11家醫院以外就診的信息，并收集發生終點事件者的就診信息，所有信息均由住院醫師根據住院病歷確認。通過單位社保部門獲取在家中或單位死亡者信息。eGFR：采用慢性腎臟病學流行病學合作研究公式（CKD-EPI）法[11]計算。男性：血肌酐（SCr）≤80 μmol/L 時，eGFR=141×（SCr/0.9）-0.411×（0.993）年 齡；SCr＞80 μmol/L 時，eGFR=141×（SCr/0.9）-1.209×（0.993）年齡。

相關疾病：腦卒中、心肌梗死定義為患者既往有二級甲等及以上醫院診斷的病史；心腦血管事件包括心肌梗死、腦梗死、腦出血、蛛網膜下腔出血。全因死亡定義為隨訪期間因任何病因（除意外傷害）引起的死亡。其他相關因素：吸煙定義為近一年平均每天至少吸1 支煙，持續至少一年以上；飲酒定義為近一年平均每日至少飲白酒（酒精含量＞50%）100 ml，持續至少一年以上。

1.4 統計學分析

體檢數據均由各醫院終端錄入，通過網絡上傳至開灤總醫院服務器oracle10.2g 數據庫。用SPSS 13.0 統計軟件處理。hs-CRP 為偏態分布資料，組間比較用秩和檢驗，hs-CRP≤0.01 mg/L 值均由0.01 mg/L 替代。正態分布計量資料采用表示，偏態分布計量資料采用中位數（P25，P75）表示，組間比較采用單因素方差分析；采用壽命表法計算血尿酸不同水平組心腦血管事件發病率，Log-rank 法計算不同血尿酸分位組間心腦血管事件發病率的差異。用Cox 回歸模型分析影響心腦血管事件的因素，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同血尿酸水平組人群一般情況比較（表1）

不同血尿酸水平組人群在年齡、收縮壓、舒張壓、腰臀比、TG、LDL-C、FBG、總膽固醇（TC）、eGFR、hs-CRP、高血壓病史、高脂血癥病史、糖尿病病史、高血壓用藥史比例等方面，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表1 不同血尿酸水平組人群基本情況比較（±s）

表1 不同血尿酸水平組人群基本情況比較（±s）

注：eGFR：估計腎小球濾過率。*：以中位數（P25，P75）表示。1 mmHg=0.133 kPa

2.2 不同血尿酸水平人群的心腦血管事件及全因死亡發生情況

以完成2006～2007 年健康體檢時點為隨訪起點，平均隨訪（9.16±2.08）年。隨訪期間發生心腦血管事件2 076 例（11.41%），第一、二、三分位組分別為653 例（10.69%）、634 例（10.56%）、789例（12.95%）；隨訪期間發生全因死亡事件4 118 例（22.62%），第一、二、三分位組分別為1 254 例（20.54%）、1 344 例（22.39%）、1520 例（24.94%）。Kaplan-Meier 曲線圖顯示，第一、二、三分位組心腦血管事件發生率及全因死亡率差異均有統計學意義（P均＜0.01，圖1、2）。

2.3 多因素Cox 回歸分析不同血尿酸水平對終點事件的影響（表2）

以是否發生心腦血管事件、全因死亡為因變量，校正年齡、LDL-C、eGFR、心率、腰臀比、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史、高血壓用藥史后，多因素Cox 回歸分析顯示，與第一分位組相比，第二、三分位組發生心腦血管事件的RR 值分別為1.01（95%CI：0.90～1.14）和1.24（95%CI：1.11～1.39），全因死亡的RR 值分別為0.98（95%CI：0.91～1.06）和1.06（95%CI：0.98～1.14）。

圖1 不同尿酸水平組心腦血管事件Kaplan-Meier 曲線

圖2 不同尿酸水平組全因死亡Kaplan-Meier 曲線

表2 多因素Cox 回歸分析不同血尿酸水平對終點事件的影響

3 討論

本研究對18 202 例開灤研究老年男性人群平均隨訪（9.16±2.08）年后發現，血尿酸水平是心腦血管事件的獨立危險因素，在校正年齡、eGFR、高血壓病、糖尿病等傳統危險因素后，老年男性人群第三分位組（高血尿酸人群）發生心腦血管事件的風險是第一分位組（低血尿酸人群）的1.24 倍；而第三分位組發生全因死亡的風險未見升高。

流行病學研究證實近10 年，我國高尿酸血癥患病率由5.46%增長至19.30%，其中男性患者由9.2%增長至26.2%，女性患者由0.7%增長至10.5%。高尿酸血癥高發人群為中老年男性和絕經后女性[12]。血尿酸是嘌呤代謝的終產物，血尿酸水平和冠心病、腦卒中、高血壓和慢性心力衰竭、心房顫動以及心血管疾病死亡相關，且這種相關性在女性人群及少心血管危險因素的年輕人中更強。2018 歐洲高血壓指南也將尿酸納入影響高血壓預后的危險因素[13]。中國臺灣一項隊列研究[9]對127 771 例年齡在65 歲以上的老年人群平均隨訪5.8 年，在校正傳統心腦血管危險因素后，回歸分析顯示與血尿酸4～5 mg/dl 組相比，＜4 mg/dl 組和≥7 mg/dl 組發生心腦血管疾病相關死亡的RR 值分別為1.19（95%CI：1.00～1.40）和1.17（95%CI：1.04～1.32）；而＜4 mg/dl 組和≥8 mg/dl 組發生全因死亡的RR 值分別為1.16（95%CI：1.07～1.25）和1.13（95%CI：1.06～1.21）。NHANES Ⅲ研究[8]中，對于年齡大于70 歲觀察對象隨訪后發現，與血尿酸正常者相比血尿酸＞7 mg/dl者心腦血管死亡相關風險RR 值為1.38（95%CI：1.16～1.61）。在本研究中，血尿酸高值是老年男性人群心腦血管事件的獨立危險因素，未發現血尿酸升高與全因死亡相關，結果不盡相同可能與本研究血尿酸分組界值、觀察對象年齡與上述研究不同有關。

實驗和臨床研究已經證明了升高的血尿酸水平對心血管健康產生有害影響的幾個機制，包括氧化應激增加，一氧化氮可用性降低和內皮功能障礙，促進局部和全身炎癥，血管收縮和血管平滑肌細胞增殖，胰島素抵抗和代謝失調[14]。血尿酸可能通過作為一種橋梁機制參與心腦血管疾病的病理生理學，介導（激活）或增強心血管危險因素對血管組織和心肌的有害影響。盡管機制不清，但本研究結果提示慢性病預防策略應加強血尿酸的干預，控制血尿酸可能降低老年男性人群的心腦血管疾病風險。

本研究的局限性在于只進行了一次血尿酸檢測，且未能對飲食等可能的干擾因素進行排除，可能造成結果一定程度的偏倚。