磁共振動態對比增強聯合擴散加權成像鑒別腦高級別膠質瘤復發和治療后反應的初步研究

任龍飛，張輝，王效春，譚艷，秦江波

作者單位：

1. 山西省山西醫科大學醫學影像學系，太原 030000

2. 山西省山西醫科大學第一醫院影像科，太原 030000

腦膠質瘤(glioma)是成人最常見的原發性神經系統腫瘤[1]。高級別膠質瘤預后較差，手術后容易復發，臨床主要采用手術聯合放化療的綜合治療方式[2]。接受腦膠質瘤術后放化療的患者可能會出現治療后反應(假性進展和放射性壞死)和復發，兩者出現的時間及臨床表現相似，常規影像檢查均表現為新發強化灶，早期難以鑒別[3]。然而，臨床上應對膠質瘤復發和治療后反應所采用的治療方案及預后完全不同，因此，通過無創、簡便的方法早期預測術后強化灶的性質具有重要臨床意義。T1加權動態對比度增強(dynamic contrast enhanced，DCE) MRI成像通過掃描得到連續、快速的成像序列，得到定量參數Ktrans、Ve、Kep及半定量參數iAUC，這些參數反映了組織的血流灌注情況及血管通透性等功能信息，間接反映了局部組織的代謝情況[4-5]。DWI通過檢測細胞內外及水分子的運動快慢，間接反映了組織細胞的微觀構成信息及功能狀態[6-7]。本研究旨在探討DCE-MRI聯合DWI鑒別腦診斷高級別膠質瘤復發與治療后反應的應用價值。

1 材料與方法

本研究為回顧性，經單位倫理委員會批準，無需患者知情同意。

1.1 一般資料

搜集2016年12月至2018年12月在我院神經外科行腦膠質瘤全切術+同步放化療術后出現異常強化灶的患者32例，其中男21例，女11例，平均年齡(48.0±14.1)歲。納入標準：(1)腦膠質瘤術后，且手術結果均經病理證實為高級別膠質瘤(WHOⅢ-Ⅳ級)；(2)術后行標準同步放化療+輔助化療，且同放化療前MRI檢查未見明顯腫瘤殘余表現；(3)影像隨訪復查包括常規MRI平掃及增強、DWI、DCE灌注成像，隨訪時間≥6個月。掃描方案：(1)首次掃描于術后3天內，同步放化療之前完成相關數據采集；(2)第二次掃描在同步放化療結束2個月內完成數據采集；(3)此后每隔3個月進行一次MRI復查，若半年內無進展，復查時間間隔為6個月；(4)每個病人至少隨訪3次，隨訪時間大于6個月。

符合下述條件之一的診斷為腫瘤復發：(1)隨訪期內(6個月以上)術區強化范圍增大，周圍水腫加重，臨床癥狀加重；(2)二次手術病理證實。符合下述條件之一的診斷為治療后反應：(1)長期隨訪(6個月以上)強化灶范圍縮小或者無變化，水腫或占位效應減輕，臨床癥狀減輕；(2)二次手術病理證實。通過長期隨訪或二次手術病理證實，本組32例研究對象中有22例腫瘤復發，其中膠質母細胞瘤12例，間變性膠質瘤10例；10例治療后反應中3例為膠質母細胞瘤，7例為間變性膠質細胞瘤。

1.2 圖像采集

常規掃描包括：T1WI (TR 1850 ms，TE 24 ms)；T2WI (TR 6280 ms，TE 104 ms)；DWI (TR 5000 ms，X、Y、Z三個空間軸上同時施加擴散加權梯度場，b值0、1000 s/mm2)，矢狀面T1WI (TR 2825 ms，TE 24 ms)。層厚6.0 mm，層間距1.2 mm，FOV 24 cm×24 cm，矩陣420×224。DCE掃描參數： T1WI (TR 375 ms，TE 9.4 ms；flip角度6°；層厚4 mm；FOV 230 mm×230 mm；矩陣288×288)。動態增強掃描應用橫斷面T1twist序列(TR 5 ms，TE 2.1 ms；flip角度12°；NE×0.75；層厚3.5 mm；FOV 260 mm×260 mm；矩陣192×192)，共70期。

1.3 圖像后處理及參數測量

ADC圖的獲取及測量：將采集的原始數據導入西門子后處理工作站，經過處理獲得ADC圖像，由2名高年資醫師在未知隨訪結果的情況下，以T1WI增強圖像為參考，在病灶實性部分強化最明顯的層面上設置感興趣區(region of interest，ROI)，大小約20～30 mm2，避開血管、出血、囊變區，測量相應ROI的ADC值，每處測量3次，求平均值。

DCE灌注圖的處理及測量：ROI的選擇標準與DWI選擇標準相同，在西門子后處理工作站采用4Dtiusse軟件包，原始圖像經過運動偽影校正、半自動動脈函數(arterial input function，AIF)選擇等預處理，選用Tofs雙室血流動力學模型，勾畫腦實質區處理并獲得一系列灌注偽彩圖，測量ROI的血流動力學定量參數Ktrans、Ve、Kep及半定量參數iAUC的值，每處3次，最后求平均值。

1.4 統計學分析

采用SPSS 22.0統計軟件包進行數據處理，各計量參數以均數±標準差()表示，因所測ADC參數及DCE參數均呈非正態分布，所以使用秩和檢驗進行組間差異性比較；使用兩組間具有統計學意義的參數繪制受試者特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線，計算曲線下面積，確定最佳閾值，并計算相應敏感度、特異度；使用串聯、并聯試驗評估DCE-MRI與DWI聯合診斷的靈敏度和特異度，P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腦膠質瘤術后復發組與治療后反應組DCE各參數值比較及ROC曲線分析

腦膠質瘤復發組實性強化區Ktrans值、iAUC值均高于治療后反應組，且差異有統計學意義，而Ve和Kep在兩組間差異均無統計學意義。(P＜0.05；表1)；當Ktrans值、iAUC值曲線下面積分別為0.973、0.941時，其閾值分別為0.128、0.152，靈敏度均為95.5%，特異度分別為90%、80%，Ktrans值診斷效能高于iAUC值(表2；圖1，2)。

表1 腦膠質瘤復發組及治療后反應組DCE及DWI各參數比較(±s)Tab. 1 Comparison of parameters of DCE and DWI between the recurrent glioma group and the treatment-related changes group (±s)

表1 腦膠質瘤復發組及治療后反應組DCE及DWI各參數比較(±s)Tab. 1 Comparison of parameters of DCE and DWI between the recurrent glioma group and the treatment-related changes group (±s)

組別 Ktrans值(min-1) Kep值(min-1) Ve值(%) iAUC值(mM/s) 平均ADC值(10-3mm/s)膠質瘤復發組 0.239±0.097 0.396±0.224 0.520±0.281 0.305±0.121 0.892±0.255治療后反應組 0.104±0.024 0.294±0.088 0.388±0.123 0.129±0.033 1.262±0.220 P值 ＜0.01 =0.175 =0.073 P＜0.01 P＜0.01

表2 DCE及DWI各參數ROC曲線分析結果Tab. 2 DCE and DWI parameters ROC curve analysis results

2.2 腦膠質瘤術后復發組與治療后反應組DWI參數值比較及ROC曲線分析

腦膠質瘤復發組實性強化區平均ADC值低于治療后反應組，且差異有統計學意義(P＜0.05；表1)；當平均ADC值曲線下面積為0.864時，其閾值為1.15，靈敏度及特異度分別為86.4%、80%(表2；圖3)。

2.3 Ktrans聯合ADC診斷膠質瘤術后復發與治療后反應的能效分析

并聯試驗中，當Ktrans值＞0.128或平均ADC值≤1.15時，診斷膠質瘤復發的敏感度為100%，特異度81.8%；串聯試驗中，當Ktrans值＞0.128且平均ADC值≤1.15時，診斷膠質瘤復發的敏感度為81.8%，特異度為90%(表3)。Ktrans聯合平均ADC值可提高膠質瘤復發和治療后反應的鑒別診斷效能。

3 討論

腦膠質瘤復發和治療后反應具有完全不同組織病理學基礎[8]。治療后反應包括假進展(pseudoprogression，PsP)和放射性壞死(radionecrosis)，前者通常出現在術后6個月內，常發生于高級別膠質瘤中，與替莫唑胺(temozolomide，TZM)的聯合使用及MGMT啟動子甲基化顯著相關，其病理基礎以炎癥反應、血管損傷及炎性增生、細胞水腫為主，導致血腦屏障破壞、毛細血管透性短暫升高，不伴有組織壞死，具有自限性[3]；放射性壞死多在治療后3～12個月出現，其病理基礎包括脫髓鞘、組織壞死、膠質細胞增生、血管內皮細胞損傷及壞死、伴有血腦屏障的破壞[9]。而膠質瘤復發病理學表現為腫瘤細胞迅速增殖，血管內皮細胞增生、腫瘤血管生成，并侵犯周圍正常腦組織、破壞血腦屏障[10]。因治療后反應與膠質瘤復發均引起血腦屏障的破壞，在常規MRI掃描都表現為伴有或不伴有水腫的新發強化灶，所以常規MRI難以早期鑒別腫瘤復發和治療后反應[11]。

3.1 DCE-MRI參數分析

DCE-MRI是灌注成像的一種，與傳統DSC-MRI相比，具有更高的空間分辨率，通過擬合雙室血流動力學模型，可以更加準確地評估組織血流灌注情況及新生腫瘤血管的通透性[12]。目前DCE-MRI技術主要用于膠質瘤的術前診斷與分級，而對于膠質瘤治療后反應的評估的研究相對較少。其定量參數Ktrans代表對比劑從血管進入組織間隙(extravascular extracel space，EES)的轉運系數，與毛細血管內皮細胞的通透性及血漿流量呈正相關；Ve為EES的容積；Kep即反向轉運常數，代表對比劑從EES返回到血管(血漿)空間的速率常數，通過計算可以獲得等式：Kep=Ktrans/Ve。半定量參數IAUC即初始曲線下面積，代表對比劑進入并滯留在血管及組織中信號強度隨時間的變化量，反映組織的血容量[4-5]。

本研究結果顯示，膠質瘤復發組實性強化區的Ktrans值及iAUC均高于治療后反應組，且具有高度一致性，這可能因為腫瘤復發病理基礎為腫瘤細胞的增殖、腫瘤組織代謝旺盛，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達增強，促進血管內皮細胞增殖、不成熟腫瘤血管生成，這些因素共同造成血腦屏障破壞、血管通透性明顯升高、血容量增大，從而引起Ktrans及IAUC值的明顯升高。而治療后反應不伴有腫瘤細胞增殖、新生血管增多，早期由于放化療的共同作用造成膠質細胞脫髓鞘、術區組織和血管內皮細胞缺氧及炎性損傷，導致血腦屏障完整性缺失、細胞水腫、毛細血管通透性及局部血容量的輕度升高，因而表現為Ktrans及iAUC值的輕度升高；而晚期因照射誘導產生腫瘤壞死因子-α (TNF-壞)，導致受損組織及內皮細胞凋亡、毛細血管變性壞死 、纖維瘢痕修復形成，造成局部血流灌注量減低，呈明顯低灌注狀態[13]。Sotirios等[14]研究發現腦膠質瘤復發組的Ktrans值及iAUC值均高于治療反應組，Ktrans值＞0.19在兩者鑒別診斷中靈敏度及特異度分別為100%和83%，而iAUC＞15.35時，靈敏度及特異度均為71%，與本研究結果大致相同。白雪冬等[15]研究認為Ktrans及Kep在膠質瘤復發組和治療后組間差異有統計學意義，當Ktrans臨界值高0.12時對膠質瘤復發的診斷顯示出100%的敏感度和87%的特異度，Ve值在膠質瘤復發組高于治療后反應組(P＜0.01)。而本研究結果Ve、Kep值在膠質瘤復發組及治療后反應組之間均無統計學差異，推測原因可能與灌注模型的種類及樣本量大小有關。

圖3 Ktrans、iAUC、平均ADC值在鑒別膠質瘤復發及治療后反應的ROC曲線Fig. 3 The ROC curve of Ktrans, iAUC and ADC values in differentiating the recurrence of glioma and the the reaction after treatment.

3.2 DWI參數分析

與常規MRI不同，DWI成像通過檢測組織中水分子的擴散運動狀態來反映組織的微觀結構特征及功能情況[7]。通過后處理得到的表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)圖反映了水分子在不同組織中擴散運動的能力，水分子擴散能力越大，ADC值就越高，兩者呈正相關，而ADC值的大小主要與組織內部結構、成分比例相關。目前認為膠質瘤復發時主要表現為腫瘤細胞增殖，腫瘤細胞核漿比值增大、數量增多、排列密集、細胞間隙變小，導致腫瘤細胞內外水分子擴散運動受限，ADC值明顯降低[16]。而在治療后反應中，細胞水腫、神經膠質增生、脫髓鞘等常引起ADC值的降低，而液化壞死、囊變及出血則表現為ADC值的升高[17-18]，并且同一組織在不同的病理階段中各成分的組成比例也不同，因而ADC值差異較大。本研究結果顯示膠質瘤復發組的平均ADC值為0.892，而治療后反應組的平均ADC值為1.262，膠質瘤復發組平均ADC明顯低于治療后反應組，且兩組間差異具有統計學意義。分析其原因可能與與以下幾個方面有關，首先本實驗研究對象均為高級別膠質瘤，復發的腫瘤組織惡性程度較高，因而腫瘤細胞異型性及密集程度高，水分子擴散受限明顯，表現出較低的ADC值；其次治療后反應組樣本相對較小，且強化灶多數出現在手術6個月之后，此時病理階段以放射性壞死為主，壞死組織中水分子擴散運動增強，因表現出更高的ADC值。Zeng等[19]對55例膠質瘤術后患者研究表明膠質瘤復發組平均ADC值明顯低于放射性腦損傷，兩者間差異具有統計學意義，與本研究結果相符，表明平均ADC值在膠質瘤復發和治療后反應的鑒別診斷中具有重要意義。

3.3 DCE-MRI聯合DWI診斷的意義及價值

在實際臨床中，由于膠質瘤的浸潤性生長的特點以及手術、放化療帶來不同損傷，使術區組織成分變得異常復雜，細胞損傷、壞死、脫髓鞘、膠質細胞增生、出血、鈣化等病理改變常常與復發的腫瘤組織同時存在[20]，這對膠質瘤術后的評估帶來了巨大的挑戰，也解釋了本研究中復發組與治療后反應組中Ktrans、iAUC、及平均ADC值均有部分重疊的現象。因此單純利用一種磁共振功能成像技術對膠質瘤復發及治療后反應的鑒別診斷存在一定的局限性。葛光治等[21]對32例膠質瘤患者進行復發與放射性腦損傷的鑒別診斷，發現單獨使用PWI及MRS診斷膠質瘤復發的診斷靈敏度分別為80%、73.3%，而聯合使用PWI和MRS可將靈敏度提升至為93.3%。本研究中顯示單獨使用Ktrans值及平均ADC進行診斷，靈敏度分別為95%、86.4%，而兩者聯合使用可將診斷靈敏度提高至100%。DCE-MRI及DWI成像技術可以分別從血流灌注及水分子擴散角度對新發強化灶的性質進行的評估，因此兩者聯合使用可一定程度提高診斷的準確率。

本研究亦存在一些不足，首先本文為回顧性分析，可能存在病例選擇性偏倚；其次樣本量較小，部分患者沒有明確的病理診斷，只能通過隨訪證實。因此需要在后續研究中不斷擴大樣本量，進一步完善評價DCE和DWI各參數對膠質瘤復發與治療后反應的診斷效能。

綜上所述，DCE-MRI聯合DWI在膠質瘤復發和治療后反應的鑒別診斷中具有重要的臨床應用價值，為膠質瘤術后評估及治療方案的選擇提供了一種可行性的方法。

利益沖突：無。