尼妥珠單抗聯合調強適形放療及化療治療局部晚期肺鱗癌的研究

唐武兵 楊文 陳健智 潘興喜 陳永發 伍楚蓉 袁燕玲 童麗華

摘要：目的 ?探討尼妥珠單抗聯合調強適形放療（IMRT）及化療治療局部晚期肺鱗癌的臨床療效。方法 ?選取2015年1月～2018年12月我院經組織病理確診為肺鱗癌且免疫組織化學檢查表達EGFR的Ⅲa～Ⅲb期患者58例，采用隨機數字表法分為對照組（n=28）和觀察組（n=30）。對照組采用IMRT及化療治療，觀察組在對照組基礎上聯合尼妥珠單抗治療，比較兩組EGFR表達、近期療效、不良反應及遠期療效。結果 ?兩組EGFR表達比較，差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組總有效率（ORR）高于對照組（73.33% vs 46.43%），疾病控制率（DCR）高于對照組（96.67% vs 67.86%），差異有統計學意義（P<0.05）。兩組白細胞下降、血紅蛋白下降、血小板下降、胃腸道反應、肝功能異常、腎功能異常、放射性肺炎、放射性食管炎比較，差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）較對照組延長，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 ?尼妥珠單抗聯合IMRT及化療治療局部晚期肺鱗癌，可有效改善患者的治療有效率和病情控制效果，且不良反應低，耐受性好，遠期療效較好。

關鍵詞：非小細胞肺癌;放射治療;化學治療;尼妥珠單抗;靶向治療;表皮生長因子受體

中圖分類號：R734.2 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.20.001

文章編號：1006-1959（2019）20-0001-04

Study of Nimotuzumab Combined with Intensity-modulated Radiotherapy and Chemotherapy in the Treatment of Locally Advanced Lung Squamous Cell Carcinoma

TANG Wu-bing1，YANG Wen1，CHEN Jian-zhi2，PAN Xing-xi1，CHEN Yong-fa1，WU Chu-rong1，YUAN Yan-ling1，TONG Li-hua1

Foshan 528200，Guangdong，China）

Abstract：Objective ?To investigate the efficacy of nimotuzumab combined with intensity-modulated radiotherapy （IMRT） and chemotherapy in the treatment of locally advanced lung squamous cell carcinoma.Methods ?From January 2015 to December 2018， 58 patients with stage IIIa～IIIb who were diagnosed as lung squamous cell carcinoma and immunohistochemically examined for EGFR were enrolled in our hospital. The patients were randomly divided into control group （n=28）and observation group （n=30）. The control group was treated with IMRT and chemotherapy. The observation group was treated with rituximab in the control group. The EGFR expression， short-term efficacy， adverse reactions and long-term efficacy were compared between the two groups.Results ?There was no significant difference in EGFR expression between the two groups （P>0.05）. The ORR of the observation group was higher than that of the control group （73.33% vs 46.43%）， and the DCR was higher than that of the control group （96.67% vs 67.86%），the difference was statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in white blood cell decline， hemoglobin decline， thrombocytopenia， gastrointestinal reactions， liver dysfunction， renal dysfunction， radiation pneumonitis， and radiation esophagitis between the two groups （P>0.05）. The PFS and OS in the observation group were longer than those in the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion ?Nimotuzumab combined with IMRT and chemotherapy for locally advanced lung squamous cell carcinoma can effectively improve the treatment efficiency and disease control effect， and has low adverse reactions， good tolerance and good long-term efficacy.

Key words：Non-small cell lung cancer;Radiotherapy;Chemotherapy;Nimotuzumab;Targeted therapy; Epidermal growth factor receptor

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）位居目前癌癥死亡原因的首位，發病率逐年上升，其中大部分NSCLC患者在發病時已屬Ⅲa～Ⅲb期（局部晚期）或Ⅳ期（轉移性），失去根治手術治療機會。NSCLC組織學類型可以分為腺癌、鱗癌和大細胞癌，鱗癌占20%～30%[1]。目前主要采用三維適形放療、調強適形放療（IMRT）或立體定向放療，以及同期放療聯合以鉑類為基礎的化療方案，其中貝伐珠單抗、表皮生長因子受體酪氨酸酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）不適用于鱗癌患者[2]。臨床研究表明，接受一線治療的中晚期鱗癌患者的預后差，亟需新的治療手段。尼妥珠單抗是一種人源化的抗EGFR的單克隆抗體，并在鼻咽癌、頭頸部癌、食管癌、宮頸癌、腦膠質瘤的治療中取得了良好的效果，且耐受性良好[3-6]。本研究主要探討尼妥珠單抗聯合IMRT及化療治療局部晚期肺鱗癌的療效，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 ?選取2015年1月～2018年12月南方醫科大學附屬南海醫院收治的局部晚期肺鱗癌患者58例作為研究對象，本研究經醫院倫理委員會審批通過，患者知情同意并簽署知情同意書。按照隨機數字表法分成觀察組（30例）和對照組（28例）。觀察組男23例，女7例;年齡50～68歲，平均年齡（62.35±6.25）歲;病程6個月～3年10個月，平均病程（20.36±8.64）個月;臨床TNM分期：Ⅲa期7例，Ⅲb期23例。對照組男20例，女8例，年齡48～67歲;平均年齡（60.28±7.72）歲;病程4個月～3年8個月，平均病程（17.68±8.32）個月;臨床TNM分期：Ⅲa期5例，Ⅲb期23例。兩組性別、年齡、病程、臨床TNM分期等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2納入及排除標準

1.2.1納入標準 ?①經組織病理學確診為肺鱗癌Ⅲa、Ⅲb期初治患者;②免疫組織化學檢查EGFR過表達;③根據實體腫瘤的療效評價標準（RECIST1.1）[7]，治療前有可測量的靶病灶;④Karnofsky功能狀態評分標準評分≥60分;⑤預計生存時間>6個月;⑥患者至少完成2個周期的化療，4個周期尼妥珠單抗靶向治療。

1.2.2排除標準 ?①免疫組織化學檢測EGFR表達陰性，或基因檢測EGFR突變（+）、ALK、ROS1、RET融合重排的患者;②有遠處轉移瘤、伴隨第二原發腫瘤、以及懷孕、哺乳期患者;③不耐受放療或化療患者。

1.3方法 ?對照組給予IMRT及化學治療，觀察組在對照組基礎上聯合尼妥珠單抗靶向治療。

1.3.1 IMRT ?采用IMRT技術，CT定位，勾畫靶區，放射治療均采用Varian TRILOGY11.0直線加速器多葉光欄技術實施調強適形放射治療。95%PTV：50～56 Gy，95%CTV：56～60 Gy，95%GTV：60～76 Gy，以95%等劑量曲線覆蓋計劃靶區，肺組織的耐受劑量推薦值（V5<48%，V20<30%～35%，V30<25%，MLD<20～23 Gy），分兩段影像學檢查調整靶區規劃，滿足劑量靶區要求同時減少肺放射性損傷。放療時間：1次/d，5次/周，治療6～7周。

1.3.2化療 ?化療藥物方案：吉西他濱（江蘇豪森藥業集團有限公司，批號：150305，0.2 g/支）1.25 g/m2，靜脈滴注;紫杉醇（海南卓泰制藥有限公司，批號：20161002，30 mg/支）175 mg/m2，靜脈滴注;多西他賽（上海創諾制藥有限公司，批號：9011160104，20 mg/支）75 mg/m2，靜脈滴注;長春瑞濱（法國皮爾法伯制藥公司，批號：1P160，10 mg/支）25 mg/m2，靜脈注射;聯用鉑類藥物方案：順鉑（江蘇豪森藥業集團有限公司，批號：150103，30 mg/支）75 mg/m2，分3～4 d使用;奈達鉑（齊魯制藥有限公司，批號：5C0115B04，10 mg/支）75 mg/m2，分3～4 d使用。吉西他濱、或紫杉醇、或多西他賽、或長春瑞濱聯合順鉑或奈達鉑方案化療，每21 d為1個療程，共治療4～6療程。

1.3.3尼妥珠單抗治療 ?在放療前4 h給予靜脈滴注尼妥珠單抗（百泰生物藥業有限公司生產，批號：0120150510，50 mg/支）200 mg，滴注時間在1 h以上，1次/周，治療6～7個療程。

1.4隨訪 ?采用門診隨訪和電話隨訪，末次隨訪時間至2019年4月。

1.5觀察指標 ?比較兩組EGFR表達水平、近期療效、不良反應及遠期療效。

1.5.1 EGFR表達 ?免疫組織化學方法檢測腫瘤組織EGFR，表達強度和比例的分值之積共9分，3分以上為陽性，分1～3級，由兩位病理醫生質控評分。

1.5.2近期療效 ?根據治療前后CT觀察腫瘤灶的兩垂直徑最大乘積變化，按照RECIST1.1版[7]分為，①完全緩解（CR）：所有目標病灶消失;②部分緩解（PR）：基線病灶長徑總和縮小30%;③穩定（SD）：基線病灶長徑總和有縮小，但未達PR或有增加但未達PD;④進展（PD）：基線病灶長徑總和增加20%或出現新病灶。總有效率（ORR）=（CR+PR）/總例數×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數×100%。

1.5.3不良反應 ?采用RTOG、CTCAE4.03版評價[7，8]不良反應，包括皮疹、發熱、過敏、乏力、白細胞下降、血紅蛋白下降、血小板下降、胃腸道反應、肝功能異常、腎功能異常、放射性肺炎、放射性食管炎等。

1.5.4遠期療效 ?比較兩組無進展生存期（PFS），總生存期（OS）。

1.6統計學分析 ?采用SPSS 22.0統計軟件分析處理數據，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗;計數資料以（%）表示，采用？字2檢驗;PFS及OS采用Kaplan-Meier法并行Log-Rank檢驗分析，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組EGFR表達比較 ?兩組各分級間EGFR表達比較，差異無統計學意義（？字2=0.257，P=0.880），見表1。

2.2兩組近期療效比較 ?觀察組ORR高于對照組，差異有統計學意義（？字2=4.381，P=0.036）;觀察組DCR高于對照組，差異有統計學意義（？字2=6.256，P=0.011），見表2。

2.3兩組不良反應發生率比較 ?兩組白細胞下降、血紅蛋白下降、血小板下降、胃腸道反應、肝功能異常、腎功能異常、放射性肺炎、放射性食管炎比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

2.4兩組遠期療效比較 ?隨訪至2019年4月，觀察組死亡1例，對照組死亡3例，死亡原因主要為遠處轉移。觀察組和對照組的中位PFS分別為14個月（95%CI：12.936～15.064）和10個月（95%CI：8.704～11.296），兩組PFS比較，差異有統計學意義（？字2=17.889，P=0.000）;觀察組和對照組的中位OS分別為35個月（95%CI：32.413～37.587）和29個月（95%CI：28.172～29.828），兩組OS比較，差異有統計學意義（？字2=18.728，P=0.000），見圖1、圖2。

3討論

晚期NSCLC分為鱗狀細胞亞型和非鱗狀細胞亞型，其中鱗狀細胞亞型在西方人群中大約占NSCLC的25%，在中國人群中占NSCLC的30%～46%。分子檢測技術的進步和靶向藥物的應用改善了驅動基因陽性患者的生存獲益，但是驅動基因陽性的患者主要見于肺腺癌亞型中，在鱗狀細胞癌中的比例相當低，有數據顯示，晚期肺腺癌患者驅動基因陽性率為53.9%，其中EGFR突變占46.1%，ALK陽性率占6.4%，ROS1陽性占1.5%[9];EGFR基因突變在鱗癌患者中約為8.8%，ALK基因重排在鱗癌中陽性率約5.6%[10]。隨著免疫治療的研究深入，2019版CSCO指南也更新加入免疫檢查點抑制劑在NSCLC的一線治療推薦，主要還是以含鉑雙藥化療為標準治療，所推薦的含鉑雙藥化療（紫杉醇、多西他賽、長春瑞濱或吉西他濱聯合鉑類）是對于身體狀況較好（PS=0～1）的晚期肺鱗癌患者的一線治療方案，對于PS=2的晚期肺鱗癌患者推薦單藥化療（吉西他濱、紫杉醇、長春瑞濱、多西他賽）。對于局部晚期NSCLC，各大指南基本推薦的治療方案仍以三維適形放療、IMRT或立體定向放療，以及同期放療聯合以鉑類為基礎的化療方案為主。隨著腫瘤生物學的發展，分子靶向治療成為治療NSCLC的新方法，因此研究放化療的靶向治療方法對于治療局部晚期NSCLC具有重要意義。

EGFR作為erbB家族的第一個成員，目前研究顯示EGFR過表達與腫瘤的高度侵襲力、轉移性及不良預后高度相關[11];EGFR過表達率在NSCLC中為45.9%[6]，在肺鱗癌中為63.4%，在腺癌中為43.9%，因此EGFR已成為肺癌治療的新靶點。尼妥珠單抗屬抗EGFR單克隆抗體，IgG1亞型，具有人源化程度高（高達95%）、親和力高、選擇性高及半衰期長的特點，可以特異性阻斷腫瘤細胞表面的EGFR與內源性配體的結合，從而阻斷細胞信號傳導通路，抑制腫瘤細胞增殖，增強腫瘤細胞對于放化療的敏感性;尼妥珠單抗還可以通過抑制NF-κB表達和激活細胞死亡，增加NSCLC對TNF-α誘導的細胞凋亡的敏感性[12];同時，還可提高人類白細胞抗原（HLA Class I）表達水平，增加抗腫瘤免疫力[13]，在治療中展現出高度的抗腫瘤活性[14-17]。

本研究結果顯示，兩組EGFR表達比較，差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組ORR高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;觀察組DCR高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組和對照組的中位PFS分別為14個月和10個月，中位OS分別為35個月和29個月，觀察組PFS和OS較對照組有延長，差異有統計學意義（P<0.05），與Li J等[17]研究結果相似，說明尼妥珠單抗聯合IMRT及化療治療表達EGFR的局部晚期肺鱗癌患者，可提高近期放化療效果。兩組白細胞下降、血紅蛋白下降、血小板下降、胃腸道反應、肝功能異常、腎功能異常、放射性肺炎、放射性食管炎比較，差異無統計學意義（P>0.05），提示尼妥珠單抗作為人源化IgG1型單克隆抗體，對正常組織反應小，耐受性好。

綜上所述，尼妥珠單抗聯合IMRT及化療治療局部晚期肺鱗癌患者療效確切，不良反應少，患者耐受性好。但本研究樣本量偏小，有必要進一步擴大樣本量及延長隨訪時間研究尼妥珠單抗與肺腺癌、鱗癌等非小細胞肺癌的遠期療效之間的關系。

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收稿日期：2019-8-6;修回日期：2019-8-22

編輯/杜帆