多療程DC-CIK免疫療法治療晚期肺癌的臨床療效

周立莉 周冬霞 徐壽華 吳金蕓 蔡茂懷

摘要：目的 ?觀察多療程DC-CIK治療晚期肺癌的臨床療效。方法 ?選取2014年12月～2018年12月我院收治的化療后肺癌患者86例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，各43例。對(duì)照組行1個(gè)療程DC-CIK治療，實(shí)驗(yàn)組行3個(gè)療程以上的DC-CIK治療。比較兩組治療后療效、淋巴細(xì)胞水平、細(xì)胞因子水平、腫瘤標(biāo)志物表達(dá)以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 ?實(shí)驗(yàn)組疾病控制率（69.77%）高于對(duì)照組（41.86%）。治療后兩組CD4+、CD4+/CD8+、NK表達(dá)均較治療前升高，且實(shí)驗(yàn)組高于對(duì)照組（P<0.05）;治療后兩組CD8+表達(dá)均較治療前下降，且實(shí)驗(yàn)組低于對(duì)照組（P<0.05）;兩組治療前后IL-4、IL-6、IL-10無(wú)明顯變化（P>0.05）;治療后兩組IL-2、TNF-α、IFN-γ均較治療前升高，且隨著治療次數(shù)增加，IL-2、TNF-α、IFN-γ逐漸升高（P<0.05）;治療后兩組AFP、NSE、CYfra21-1均較治療前下降（P<0.05）;兩組第一次治療后CEA升高（P<0.05）;實(shí)驗(yàn)組末次治療后，CEA下降（P<0.05）;兩組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。結(jié)論 ?多療程DC-CIK免疫療法治療晚期肺癌臨床療效確切，能有效清除腫瘤細(xì)胞，且安全無(wú)副作用。

關(guān)鍵詞：DC-CIK;肺癌;免疫療法;多療程

中圖分類(lèi)號(hào)：R734.2 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.20.002

文章編號(hào)：1006-1959（2019）20-0005-04

Clinical Efficacy of Multiple Courses of DC-CIK Immunotherapy in the Treatment

of Advanced Lung Cancer

ZHOU Li-li1，ZHOU Dong-xia1，XU Shou-hua1，WU Jin-yun2，CAI Mao-huai1

Abstract：Objective To observe the clinical efficacy of multi-course DC-CIK in the treatment of advanced lung cancer. Methods ?86 patients with lung cancer after chemotherapy from December 2014 to December 2018 were enrolled. The patients were divided into the control group and the experimental group by random number table， 43 cases each. The control group received one course of DC-CIK treatment， and the experimental group received three courses of DC-CIK treatment. The therapeutic effects， lymphocyte levels， cytokine levels， tumor marker expression， and adverse reactions were compared between the two groups.Results ?The disease control rate （69.77%） in the experimental group was higher than that in the control group （41.86%）. The expressions of CD4+，CD4+/CD8+ and NK in the two groups were higher than those before treatment， and the experimental group was higher than the control group （P<0.05）.The expression of CD8+ in the two groups decreased after treatment， and the experimental group was lower than the control group （P<0.05）. There was no significant change in IL-4， IL-6 and IL-10 before and after treatment （P>0.05）. The latter two groups of IL-2， TNF-α， IFN-γ were higher than before treatment， and with the increase of treatment times， IL-2， TNF-α， IFN-γ increased gradually（P<0.05）.After treatment， AFP， NSE and CYfra21-1 were lower than those before treatment（P<0.05）; CEA increased after the first treatment in both groups （P<0.05）; CEA decreased after the last treatment in the experimental group（P<0.05）; no adverse reactions occurred in either group.Conclusion ?Multi-course DC-CIK immunotherapy is effective in the treatment of advanced lung cancer. It can effectively remove tumor cells and has no side effects.

本研究86例患者中，有5例治療前白細(xì)胞低于正常值，給予200 mg GM-CSF刺激，72 h后檢測(cè)血常規(guī)，待白細(xì)胞正常，采血行DC-CIK治療。本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組疾病控制率（69.77%）高于對(duì)照組（41.86%）。第一次治療后兩組CEA較治療前升高，在末次治療后實(shí)驗(yàn)組CEA與第一次治療前相比出現(xiàn)下降。治療后兩組AFP、NSE、CYfra21-1均較治療前下降，表明DC-CIK治療可以降低肺癌患者的腫瘤標(biāo)志物，對(duì)腫瘤的持續(xù)殺傷具有很好的作用。研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組CEA出現(xiàn)升高又降低的情況，可能是由于DC-CIK在殺傷腫瘤時(shí)，腫瘤凋亡釋放出大量腫瘤相關(guān)蛋白，使腫瘤標(biāo)志物升高，隨后隨著殺傷的不斷進(jìn)行，這些物質(zhì)作為代謝物被清除體內(nèi)，腫瘤標(biāo)志物隨之下降。

免疫功能方面，本研究結(jié)果顯示，治療后兩組CD4+、CD4+/CD8+、NK表達(dá)均較治療前升高，且實(shí)驗(yàn)組高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后兩組CD8+表達(dá)均較治療前下降，且實(shí)驗(yàn)組低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。細(xì)胞因子IL-4、IL-6、IL-10治療前后無(wú)明顯變化，IL-2、TNF-α、IFN-γ也隨療程持續(xù)升高，表明DC-CIK通過(guò)增加CD4+、CD4+/CD8+、NK的表達(dá)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。IL-2主要由活化T細(xì)胞產(chǎn)生，對(duì)機(jī)體的免疫應(yīng)答和抗病毒感染等有重要作用。TNF-α具有特異性殺傷腫瘤細(xì)胞表面不損傷正常細(xì)胞的功能。IFN-γ由活化T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞及NKT細(xì)胞產(chǎn)生，具有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)劑、抗腫瘤的特性。當(dāng)NKT細(xì)胞的表達(dá)持續(xù)升高時(shí)， IL-2、TNF-α、IFN-γ也隨之升高。有研究表明 IL-2、TNF-α和IFN-γ 能增強(qiáng) NK細(xì)胞及 T 細(xì)胞的活性，既能抑制腫瘤細(xì)胞增殖又能直接殺傷腫瘤細(xì)胞，并且能減少腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[13，16-18，]。多療程的治療就相當(dāng)于形成了一個(gè)正反饋調(diào)節(jié)，不斷的提升免疫力，殺傷腫瘤細(xì)胞，調(diào)節(jié)腫瘤患者的免疫功能，并且多療程DC-CIK改善程度更大。兩組在治療過(guò)程中均未發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)，說(shuō)明DC-CIK治療安全性較高。

綜上所述，多療程的DC-CIK治療可提升肺癌患者的免疫功能、殺傷腫瘤細(xì)胞，對(duì)后續(xù)進(jìn)行放化療、腫瘤靶向治療等具有很好的輔助作用。

參考文獻(xiàn)：

[1]Bray F，F(xiàn)erlay J，Soerjomataram I，et al.Global cancer statistics 2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2018，68（6）：394-424.

[2]Heather Wakelee.50 Years of Progress in the Systemic Therapy of Non-Small Cell Lung Cancer[J].Am Soc Clin Oncol Educ Book，2014：177-89.

[3]Hirsch FR，Scagliotti GV，Mulshine JL，et al.Lung cancer：current therapies and new targeted treatments[J].Lancet，2017，389（10066）：299-311.

[4]吳軍，楊小平.分子靶向藥物治療非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2019， 32（10）：1489-1490.

[5]Ren PT，Zhang Y.Comparative investigation of the effects of specific antigen？sensitized DC-CIK and DC-CTL cells against B16 melanoma tumor cells[J].Mol Med Rep，2017，15（4）：1533-1538.

[6]人體細(xì)胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則（國(guó)家食藥監(jiān)督局文件）， http：//samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0237/15709.html

[7]Gao D，Li C，Xie X，et al.Autologous tumor lysate-pulsed dendritic cell immunotherapy with cytokine-induced killer cells improves survival in gastric and colorectal cancer patients[J].PLoS One，2014，9（4）：e93886.

[8]韋莊怡，任小朋，王博.DC-CIK自體回輸對(duì)化療后胃癌患者T淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞的影響[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2019，18（11）：1179-1182.

[9]單海霞，黃廣清.DC-CIK聯(lián)合化療治療進(jìn)展期胃癌45例的臨床療效評(píng)價(jià)[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2014，23（12）：1416-1419.

[10]王金爍，謝澤新，李慧杰.DC-CIK聯(lián)合化療治療晚期胃癌的近期療效[J].實(shí)用腫瘤雜志，2016，31（1）：38-42.

[11]吳有軍，曹志宇，張慶軍.DC-CIK對(duì)結(jié)直腸癌根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者療效和循環(huán)腫瘤細(xì)胞的影響[J].中國(guó)腫瘤生物治療雜志，2018，25（1）：89-93.

[12]Mai HX，Mei GH，Zhao FL，et al.Retrospective analysis on the efficacy of sunitinib/sorafenib in combination with dendritic cells-cytokine-induced killer in metastasis renal cell carcinoma after radical nephrectomy[J].Cancer Res Ther，2018，14（Supplement）：S427-S432.

[13]Qin W，Xiong Y，Chen J，et al.DC-CIK cells derived from ovarian cancer patient menstrual blood activate the TNFR1-ASK1-AIP1 pathway to kill autologous ovarian cancer stem cells[J].Cell Mol Med，2018，22（7）：3364-3376.

[14]Hu J，Hu J，Liu X，et al.Effect and safety of cytokine-induced killer （CIK） cell immunotherapy in patients with breast cancer[J]. Medicine，2017，96（42）：e8310.

[15]Xiao X，Ye X，Xu C，et al.Successful alternative treatment for relapsed adult acute lymphoblastic leukemia with dendritic cells-cytokine-induced killer cells combined with a rituximab-based regimen[J].Onco Targets Ther，2018，29（11）：7555-7558.

[16]Dhupkar P，Gordon N.Interleukin-2：Old and New Approaches to Enhance Immune-Therapeutic Efficacy[J].Adv Exp Med Biol，2017（995）：33-51.

[17]Gong W，Hoffmann JM，Stock S，et al.Comparison of IL-2 vs IL-7/IL-15 for the generation of NY-ESO-1-specific T cells[J].Cancer Immunol Immunother，2019，68（7）：1195-1209.

[18]Wang L，Wang Y，Song Z，et al.Interferon Cytokine Res[J]. Deficiency of interferon-gamma or its receptor promotes colorectal cancer development，2015，35（4）：273-280.

收稿日期：2019-7-2;修回日期：2019-7-13

編輯/肖婷婷