微流控器官芯片的研究進(jìn)展

陳超瑜　馬妍　方群

摘 要 器官芯片是利用微流控芯片系統(tǒng)對微流體、細(xì)胞及其微環(huán)境的靈活操控能力，在微流控芯片上構(gòu)建以模擬人體組織和器官功能為目標(biāo)的集成微系統(tǒng)，為藥物和疫苗的有效性和生物安全性的評估，以及生物醫(yī)學(xué)研究提供更接近人體真實生理和病理條件的、成本更低的篩選和研究模型。本文從芯片結(jié)構(gòu)和細(xì)胞培養(yǎng)的空間構(gòu)型方面對各種器官芯片系統(tǒng)及其應(yīng)用進(jìn)行了分類介紹，包括基于通道、基于培養(yǎng)腔室和基于膜的器官芯片系統(tǒng)，并對器官芯片的最新研究進(jìn)展進(jìn)行了評述。

關(guān)鍵詞 器官芯片; 動態(tài)培養(yǎng); 微流控技術(shù); 評述

1 引 言

一種新藥至少需要經(jīng)過實驗室實驗、臨床前實驗（動物實驗）、臨床試驗（一/二/三期）等過程，才能申請上市，進(jìn)入市場后還需要進(jìn)行四期臨床試驗和上市后再審批等環(huán)節(jié)，其平均研發(fā)周期12～15年，費(fèi)用約為10億美元。但是，約92%經(jīng)過臨床前實驗（動物實驗）驗證有效的藥物，在進(jìn)入臨床試驗后卻失敗了，這導(dǎo)致新藥研發(fā)面臨著投入大、風(fēng)險高、成功率低、產(chǎn)出低的局面。人類健康和生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的迫切需求催生了仿生器官芯片（Organ on a chip）的發(fā)展[1]。器官芯片是利用微流控芯片系統(tǒng)對微流體、細(xì)胞及其微環(huán)境的靈活操控能力，在微流控芯片上構(gòu)建以模擬人體組織和器官功能為目標(biāo)的集成微系統(tǒng)，為藥物和疫苗的有效性和生物安全性的評估以及生物醫(yī)學(xué)研究提供更接近人體真實生理和病理條件的、成本更低的篩選和研究模型。目前，文獻(xiàn)報道了多種不同類型的器官芯片系統(tǒng)， 不僅能夠在芯片上進(jìn)行多種器官細(xì)胞（組織）的共培養(yǎng)和相互作用研究，還可對應(yīng)體內(nèi)生理狀態(tài)[2]，構(gòu)建能模擬流體剪切力[3]、動態(tài)機(jī)械應(yīng)力[4]、濃度梯度[5]等條件的微環(huán)境[6，7]。目前，器官芯片系統(tǒng)已用于藥物篩選、藥物毒理學(xué)研究、腫瘤轉(zhuǎn)移研究、體內(nèi)微環(huán)境模擬等方面[8，9]，有望為藥物研發(fā)過程中動物實驗和早期臨床試驗提供一種低成本的替代品[10～13]。與實驗室實驗和臨床前實驗相比，器官芯片系統(tǒng)可模擬較為復(fù)雜的體內(nèi)環(huán)境，包括細(xì)胞與細(xì)胞之間的作用、組織與組織之間的作用、細(xì)胞/組織與血液之間的作用，同時，還為時間和空間上觀察不同細(xì)胞的生長狀況，進(jìn)行多種刺激實驗，并檢測相應(yīng)的各項指標(biāo)提供了可能[14，15]。

為構(gòu)建具備完整的器官功能的芯片， 需不斷地對芯片進(jìn)行改進(jìn)和優(yōu)化。目前，文獻(xiàn)報道的器官芯片多可在一定程度上模擬部分器官的特定功能，主要分為單器官芯片和多器官芯片。根據(jù)模擬的器官種類的不同，單器官芯片可分為肺芯片[16]、腸芯片[17]、腎芯片[18，19]、腦芯片[20]、心芯片[21]等。多器官芯片主要包括腸-腎芯片[22]、肝-腸芯片[23]、腸-肝-腫瘤芯片[24]等。單器官芯片常用于模擬對應(yīng)器官的功能和構(gòu)建疾病模型。多器官芯片常用于模擬藥物在人體中的吸收（Adsorption）、分布（Distribution）、代謝（Metabolism）和消除（Elimination）過程，以構(gòu)建ADME模型和其它疾病模型[25]。在此基礎(chǔ)上，還提出了仿生人體芯片（Human on a chip）的概念[7，8，14，15]。相較于二維（Two-dimension， 2D）單一細(xì)胞靜態(tài)培養(yǎng)的藥物刺激結(jié)果，器官芯片上采用多維細(xì)胞培養(yǎng)和多細(xì)胞共培養(yǎng)模式，并配合細(xì)胞外微環(huán)境的模擬，在其上進(jìn)行的藥物刺激實驗，結(jié)果更接近人體各組織、各器官協(xié)同后的藥物作用情況[26]。

現(xiàn)有綜述多從芯片材料特性[2]、模擬微環(huán)境的特點[4，6，8，9]以及芯片應(yīng)用[3，10～12，14]等方面對器官芯片系統(tǒng)進(jìn)行介紹，此外，還有一些文獻(xiàn)側(cè)重于介紹器官芯片系統(tǒng)發(fā)展過程中的問題和挑戰(zhàn)，以及未來的發(fā)展方向[7，13，15]。本文主要從芯片結(jié)構(gòu)和細(xì)胞生長的空間構(gòu)型對器官芯片進(jìn)行分類介紹，并介紹了這些器官芯片采用的流體驅(qū)動方式，包括重力[27]、蠕動泵[28]、注射泵[29]、氣泵[30]和微泵[31]等驅(qū)動方式。

2 器官芯片系統(tǒng)

利用微流控系統(tǒng)具有的超微量、高通量、高度集成的特點，研究者可將多種器官細(xì)胞或組織培養(yǎng)在芯片上的不同位置，彼此之間借助微通道或微結(jié)構(gòu)相互聯(lián)系，模擬人體內(nèi)不同器官之間的相對位置和相互作用[15，17，22～25]。超微量和高通量的優(yōu)點使得研究者可同時進(jìn)行數(shù)個，甚至數(shù)十個、數(shù)百個平行實驗，嚴(yán)格控制相同的實驗條件，探究不同的藥物濃度、作用時間、藥物組合對疾病的治療效果[30，32，33]。與靜態(tài)培養(yǎng)相比，動態(tài)培養(yǎng)則可為細(xì)胞的生長提供更復(fù)雜的環(huán)境因素，如流體剪切力、機(jī)械應(yīng)力、生化濃度梯度等理化刺激，模擬體內(nèi)的微環(huán)境體系[34]。在流體環(huán)境下，細(xì)胞會在環(huán)境刺激中發(fā)生自組裝，能更真實地展現(xiàn)其生理功能，比如對于腎的重吸收功能，流體剪切必不可少[35]。動態(tài)的機(jī)械應(yīng)力（如血壓、肺部壓力、骨骼壓力等）對于維持機(jī)體的生理功能（如細(xì)胞的分化、組織形成、腫瘤的形成等）具有重要作用[36]。而對各種生化關(guān)鍵物質(zhì)濃度梯度的形成和調(diào)控，在細(xì)胞分化、遷移、免疫反應(yīng)、癌癥的轉(zhuǎn)移等生理過程中具有關(guān)鍵作用[37]。

依據(jù)不同的芯片結(jié)構(gòu)和細(xì)胞生長環(huán)境的空間構(gòu)型，可將器官芯片分為基于通道、培養(yǎng)腔室和膜的三類系統(tǒng)。不同類別的器官芯片又可結(jié)合不同的驅(qū)動方式，如重力驅(qū)動、蠕動泵驅(qū)動、注射泵驅(qū)動、氣泵驅(qū)動、微泵驅(qū)動等，以實現(xiàn)對體內(nèi)微環(huán)境的動態(tài)模擬。

2.1 基于通道的器官芯片

基于通道的芯片構(gòu)型具有結(jié)構(gòu)簡單、易于加工和尺寸范圍廣的特點[38～40]，并且便于在其中產(chǎn)生濃度梯度和剪切應(yīng)力作用[41]，是一種在構(gòu)建器官芯片時被廣泛采用的結(jié)構(gòu)。常見的基于通道的器官芯片由若干個主通道（通道寬度為102～103 μm）和多個連接通道（通道寬度為數(shù)微米至數(shù)十微米）組成[42]，主通道可用于2D細(xì)胞培養(yǎng)和三維（Three-dimension， 3D）細(xì)胞培養(yǎng)[43]、細(xì)胞單獨(dú)培養(yǎng)和細(xì)胞共培養(yǎng)，主通道之間通過連接通道連通，連接通道用于進(jìn)行物質(zhì)的傳輸和細(xì)胞的遷移。基于通道的器官芯片通常用于研究細(xì)胞與細(xì)胞之間的相互作用[44～47]和化學(xué)物質(zhì)對細(xì)胞的作用[48，49]，或用于細(xì)胞遷移實驗，誘導(dǎo)生成微血管結(jié)構(gòu)[50～52]，還有報道將其應(yīng)用于構(gòu)建腦芯片[28]和腎芯片[49]等。

（A）構(gòu)建PK-PD模型的器官芯片示意圖[53]; （B）模擬藥效評估的器官芯片示意圖[27]; （C）研究腫瘤轉(zhuǎn)移的器官芯片實物照片[54]; （D）兩器官芯片實物照片（D1）和示意圖（D2）[31]; （E）四器官芯片示意圖[25]

Fig.2 Organ-on-a-chip systems based on chambers

（A） Schematic diagram of the organ-on-a-chip system for the PK-PB model[53]; （B） Schematic diagram of the organ-on-a-chip system for evaluating pharmacodynamic[27]; （C） Picture of the organ-on-a-chip system for studying tumor metastasis[54]; （D） Picture （D1） and schematic diagram （D2） of the two-organ-chip （2-OC） system [31]; （E） Schematic diagram of the four-organ-chip （4-OC） system[25]

2.3 基于膜的器官芯片

一些高聚物多孔膜具有良好的生物相容性，如聚對苯二甲酸乙二醇酯（Polyethyleneterephthalate， PET）或聚碳酸酯（Polycarbonate， PC）多孔膜，其膜孔孔徑在微米級，可阻擋細(xì)胞或組織過膜， 或者提高其過膜難度，在許多器官芯片中，多孔膜可作為細(xì)胞培養(yǎng)的支撐材料或基底膜，構(gòu)建獨(dú)立的培養(yǎng)腔室[21，23，56，57]。多孔膜除了能通過藥物及其代謝組分，還能連通和傳輸不同細(xì)胞之間的分泌因子，研究細(xì)胞之間的相互作用等。細(xì)胞粘附在多孔膜上的培養(yǎng)狀態(tài)通常是2D的，因此， 基于單層多孔膜的器官芯片一般用于構(gòu)建肺芯片[16，58～60]、腸芯片[17]、腎芯片[18，61]等，也有在器官芯片兩層膜之間進(jìn)行細(xì)胞的3D培養(yǎng)[62， 63]。多孔膜常用于模擬器官的屏障作用，可在基于多孔膜的器官芯片上進(jìn)行藥物刺激和代謝實驗[22，59～61，63～66]。

Huh等[16]設(shè)計了一種具備一定仿生功能的肺芯片（圖3A），芯片由上下兩層PDMS框架和中間PDMS多孔膜組成，在多孔膜上下兩側(cè)分別培養(yǎng)上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，模擬肺泡結(jié)構(gòu)。芯片兩側(cè)通道可連接氣泵，通過氣泵周期性的工作狀態(tài)，形成非真空/真空狀態(tài)的循環(huán)切換，產(chǎn)生通道周期性的形變，實現(xiàn)細(xì)胞的動態(tài)培養(yǎng)。真空狀態(tài)時，因為PDMS材料具有一定的彈性，中間通道會向兩側(cè)擴(kuò)張，PDMS多孔膜受到拉力變形，粘附在PDMS多孔膜上的細(xì)胞也會發(fā)生形變，模擬人在吸氣時，肺泡擴(kuò)張導(dǎo)致的肺泡內(nèi)外壁細(xì)胞的受力狀態(tài)。當(dāng)兩側(cè)通道在還原狀態(tài)時，PDMS多孔膜回到原始狀態(tài)，上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞回復(fù)原始狀態(tài)，模擬人的呼氣過程。在此基礎(chǔ)上，該研究組進(jìn)一步構(gòu)建肺癌模型[60]，進(jìn)行藥物刺激作用實驗。基于類似結(jié)構(gòu)的芯片裝置，還構(gòu)建了腸芯片（圖3B），研究人體腸道微生物菌群，通過模擬腸道蠕動狀態(tài)探究組織液流動對腸細(xì)胞表型的影響[17]。此外，該研究組在簡化芯片結(jié)構(gòu)后，設(shè)計了一種腎芯片，在多孔膜上培養(yǎng)原代腎上皮細(xì)胞，通過連接注射泵，提供流體剪切應(yīng)力，模擬體內(nèi)環(huán)境[61]。該研究組還通過連接管連接3個類似“腎芯片”結(jié)構(gòu)的器官芯片，構(gòu)建了一個神經(jīng)血管系統(tǒng)（Neurovascular unit， NVU， 圖3C）[67]，分為流入式血腦屏障-血管芯片、腦芯片和流出式血腦屏障-血管芯片，用于模擬血管屏障-腦神經(jīng)、腦、腦神經(jīng)-血管屏障的結(jié)構(gòu)和功能。NVU系統(tǒng)的共培養(yǎng)形式和芯片的結(jié)構(gòu)具有以下優(yōu)點：可共培養(yǎng)同一器官中的多種細(xì)胞，而不是簡單采用1～2種細(xì)胞模擬一個器官; 可實現(xiàn)對不同細(xì)胞采取不同的流速和培養(yǎng)環(huán)境，模擬體內(nèi)復(fù)雜的微環(huán)境等。但是，NVU系統(tǒng)也有局限性，由于不同的芯片需要采用連接管進(jìn)行連接，系統(tǒng)會產(chǎn)生較大的死體積。

（A）肺芯片示意圖，呼氣狀態(tài)（A1）和吸氣狀態(tài)（A2）[16]; （B）腸芯片示意圖[17]; （C）神經(jīng)血管芯片實物照片，芯片結(jié)構(gòu)（C1）和組裝結(jié)構(gòu)（C2）[67]; （D）集成式腎小球芯片示意圖[18]

Fig.3 Organ-on-a-chip Systems based on membranes

（A） Schematic diagram of the lung-on-a-chip system simulating breathing， exhaling （A1） and inhaling （A2）[16]; （B） Schematic diagram of the gut-on-a-chip system [17]; （C） Pictures of the neurovascular unit， structure （C1） and assembly （C2）[67]; （D） Schematic diagram of the integrated glomerulus-on-a-chip system [18]

Zhou等[18]基于類似的芯片結(jié)構(gòu)發(fā)展了一種腎小球芯片（圖3D），通過連接注射泵改變通道內(nèi)流速使多孔膜產(chǎn)生形變，用于模擬人腎小球的部分結(jié)構(gòu)和功能，每個腎小球功能單元由4個基本單元串/并聯(lián)組成，可模擬腎小球反復(fù)分支的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)，在體外構(gòu)建了高血壓導(dǎo)致的腎小球終末期腎病。該研究組還提出了一種層壓式的器官芯片[63]，可共培養(yǎng)多種器官細(xì)胞或組織，在體外構(gòu)建ADME模型（圖4A）。藥物從芯片頂部引入，依次經(jīng)過腸、血管、肝臟、血管、乳腺癌細(xì)胞層，最后流入肺、心臟和脂肪組織所在隔層。利用該裝置進(jìn)行了3種藥物（環(huán)磷酰胺、紫杉醇和5-FU）的藥物刺激實驗，與96孔板上的實驗結(jié)果相比，環(huán)磷酰胺刺激后裝置內(nèi)的細(xì)胞抑制率更高，而其它兩種藥物刺激后裝置內(nèi)的細(xì)胞抑制率更低。這是因為環(huán)磷酰胺需要肝臟代謝活化后才能產(chǎn)生抑制腫瘤細(xì)胞的作用，而其它兩種藥物可直接對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生作用。

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Advances in Microfluidic Organ-on-a-Chip Systems

CHEN Chao-Yu1， MA Yan2， FANG Qun

1（Institute of Microanalytical Systems， Department of Chemistry， Zhejiang University， Hangzhou 310058， China）

2（Institute of Cancer and Basic Medicine （ICBM）， Chinese Academy of Sciences;

Cancer Hospital of the University of Chinese Academy of Sciences; Zhejiang Cancer Hospital， Hangzhou 310022， China）

Abstract Organ-on-a-chip systems aim to build integrated microsystems to simulate human tissue and organ functions by utilizing the control ability of microfluidic chips to microfluids， cells and their micro-environment， for providing low-cost screening and research models close to in-vivo physiological and pathological conditions for evaluation of effectiveness and biosafety of drugs and vaccines， as well as biomedical research. In this review， the progress of organ-on-a-chip systems based on channels， chambers and membranes are introduced according to their structures and cell culturing modes.

Keywords Organ-on-a-chip; Dynamic culture; Microfluidics; Review