2-［N-（4-甲氧基甲?；┻哙せ?3-吡啶甲酸乙酯的合成與表征

胡勝 劉文霞 朱玉琴 王雄 韓曉昱 張立基

摘? ? ? 要： 以2-氯煙酸、4-哌啶甲酸甲酯為原料反應合成2-[N-（4-甲氧基甲?；┻哙せ鵠-3-吡啶甲酸乙酯，并對合成的產物通過TLC跟蹤、測定熔點、紅外光譜以及核磁氫譜進行結構表征，通過實驗討論了4-哌啶甲酸甲酯與中間體2-氯煙酸乙酯的配料比、反應溫度對產物收率的影響，確定最佳配料比2-氯煙酸乙酯∶4-哌啶甲酸甲酯=1∶1.2，反應溫度為110 ℃，同時確定最佳合成路線。

關? 鍵? 詞：2-氯煙酸衍生物;合成;表征

中圖分類號：O626.32+1? ? ? 文獻標識碼： A? ? ? ?文章編號： 1671-0460（2019）09-2032-05

Abstract： Ethyl 2-[N-（4-methoxyformyl）piperidinyl]-3-pyridinecarboxylate was synthesized by the reaction of 2-chloronicotinic acid and methyl 4-piperidinecarboxylate.The structure of synthesized product was characterized by TLC tracking， determination of melting point， IR and 1H-NMR.The effect of the formulation ratio of methyl 4-piperidinecarboxylate to the intermediate 2-chloronicotinic acid ethyl ester， and the reaction temperature on the product yield was investigated through experiments. The best conditions were determined as follows：ethyl 2-chloronicotinate： methyl 4-piperidinecarboxylate = 1∶1.2，the reaction temperature 110 ℃， meanwhile the best synthetic route was also determined.

Key words： 2-chloronicotinic acid derivative; synthesis; characterization

2-氯煙酸衍生物作為重要的醫藥、農藥中間體，其被廣泛應用于食品、醫藥、農藥等各個方面，近幾年由于醫藥中間體的巨大需求和飛速發展，2-氯煙酸衍生物開始成為了新的研究熱點[1]。開發2-氯煙酸衍生物涉及到包括精細化工產品鏈以及有機合成等諸多領域，目前常用合成方法均存在如反應條件苛刻、提純方法復雜、原料有局限性等問題[2]。2-氯煙酸衍生物可以合成中樞興奮藥以及許多醫用抗生素、治療心血管疾病的藥物，療效優良[3，4]。使用其衍生物生產的新型農用除草劑煙嘧磺?。∟icosulfuron）毒性大大降低[5]。我國是原料藥出口大國，且市場需求巨大，因此，以2-氯煙酸為原料合成藥物中間體及相應藥物 ，具有十分優越的條件和廣闊的前景[6]。

2-[N-（4-甲氧基甲?；┻哙せ鵠-3-吡啶甲酸乙酯是重要的醫藥中間體，合成該物質所使用的原料2-氯煙酸、氯化亞砜等在國內供應充足，價格低廉。氯化亞砜作酰氯化試劑，副產物為易于吸收處理，回收再利用很容易，提高了酰氯的收率、節約了成本同時也減少環境污染[7]。而且目前化學領域合成該物質的方法較少，探究其合成路線，對于2-氯煙酸衍生物的開發以及尋找高收率的合成方法和易于實現工業化生產的工藝，具有重要的指導意義。

1? 實驗部分

1.1 原材料與儀器設備

1.1.1 原材料

4-氯煙酸100 g，4-哌啶甲酸甲酯，分析純AR，上海達瑞精細化學品有限公司;甲苯，氯化亞砜，無水乙醇，碳酸鉀，乙酸乙酯，石油醚，無水碳酸鈉，國藥集團化學試劑有限公司。

1.1.2 儀器設備

電子天平AB-204S，梅特勒-托利多儀器有限公司;集熱式恒溫加熱磁力攪拌器DF-101S 、暗箱式紫外分析儀ZF-20D、玻璃儀器氣流烘干器KQ-C型、循環水式真空泵SHZ-D（Ⅲ），鞏義市玉華儀器有限責任司;旋轉蒸發儀RE-2000，上海亞榮生化儀器廠;層析硅膠薄板GF254，浙江省臺州市路四甲生化塑料廠;真空干燥箱HF-型，上海-恒科學儀器有限公司;顯微熔點測定儀X-6，北京泰克儀器有限公司。

1.2? 實驗步驟

1.2.1? 2-氯煙酸乙酯的合成

以2-氯煙酸、氯化亞砜為原料80 ℃攪拌回流反應，氯化亞砜作為溶劑和反應物，反應5 h結束蒸出過量SOCl2，加入乙醇，TLC跟蹤。除去乙醇，調節溶液pH值為弱堿性，萃取、干燥得到淺黃色液體28.43 g，為2-氯煙酸乙酯。合成路線如下：

1.2.2? 2-氯煙酸乙酯的柱層析

選用乙酸乙酯∶石油醚=1∶4的比例作溶劑，將配制好的溶劑倒入硅膠拌勻，取粗品用膠頭滴管沿著層析柱內壁均勻加入保持平整均勻。然后再用溶劑淋洗樣品，以5 mL為基準為一組用燒杯盛接從柱子上洗脫下的樣品，多次反復，用薄層色譜不斷點樣，相同組分合并，不同組分分離。蒸出展開劑，得到純品26.08 g，產率92.35%。

1.2.3? 2-氯煙酸乙酯的薄層色譜

通過實驗選出的最佳展開劑為正己烷+乙酸乙酯，利用乙醇將中間產物進行溶解，然后使用毛細管在硅膠薄板上進行點樣操作，利用紫外分析儀對中間產物進行進行觀察，發現樣品在硅膠薄板上展開后為圓點狀，無原料及其它雜質存在，純度較高。

1.2.4? 2-[N-（4-甲氧基甲酰基）哌啶基]-3-吡啶甲酸乙酯的合成。

向燒瓶中加入2-氯煙酸乙酯3.01 g，溶于110 mL甲苯，加入催化劑K2CO3，再滴加4-哌啶甲酸甲酯2.78 g。110 ℃ 攪拌回流反應。當反應進行31 h時，取少量反應液進行TLC追蹤，確定中間產物反應完全，停止加熱。冷卻，將反應液倒入水中，體系變澄清。萃取，干燥，溶劑旋蒸。放入真空干燥箱中干燥24 h后稱取產物重4.18 g，約0.014 mol。合成路線如下：

1.2.5? 2-[N-（4-甲氧基甲酰基）哌啶基]-3-吡啶甲酸乙酯的薄層色譜

通過實驗選出的最佳展開劑為乙酸乙酯+正己烷，利用乙醇將產物進行溶解，然后使用毛細管在硅膠薄板上進行點樣操作，利用紫外分析儀對產物進行觀察，發現其展開后為圓點狀?？梢缘弥a物的純度較高，而后將其放置于真空干燥箱內進行烘干。

1.2.6? 對2-[N-（4-甲氧基甲?；┻哙せ鵠-3-吡啶甲酸乙酯熔點的測定

取少量目標產物放在載玻片上，壓緊， 用X-6數字顯微熔點測定儀觀測產品從初熔到全熔過程，記下溫度，即為產物的熔點。熔程為：57.4～ 58.7 ℃。

2? 結果與討論

2.1? 反應條件的優化

2.1.1? 配料比對產率的影響

在溫度為110 ℃，反應時間為31 h條件下，配料比變化對產率的影響由表1可知，當配料比為2-氯煙酸乙酯∶4-哌啶甲酸甲酯=1∶1.2（摩爾比）時， 產率達到最大為73.03%，故本實驗完全反應最佳配比應為1∶1.2（圖1）。

2.1.2? 反應溫度對產率的影響

從實驗數據中可以看出：溫度變化對產率具有相當大的影響，從表2及圖2中可知當反應溫度為110 ℃時，該反應的產率達到最高值，此時產率為73.03%。在相應的反應時間內，反應溫度若低于110 ℃，可能會導致該反應不充分。若高于110 ℃，因為實驗試劑在高溫下容易發生炭化現象，會導致生成副產物。因此綜合分析來看，實驗所選擇的最佳反應溫度應為110 ℃。

實驗數據表明：當反應時間為31 h時產率最大，大于這個時間產率不再變化，說明反應已經完成，為節省能源，故實驗反應最佳時間為31 h。

2.1.4? 對2-[N-（4-甲氧基甲?；┻哙せ鵠-3-吡啶甲酸乙酯熔點重結晶

取0.1 g產物于一小試管中， 滴加1 mL左右溶劑， 加熱至沸騰時全部溶解，冷卻后析出大量晶體，那么一般認為這種溶劑可以使用。若常溫下在一種溶劑中全溶，在另一種溶劑中幾乎不溶，那么就可以調節兩種溶劑比例，使產物在混合溶劑中常溫下不溶，加熱至沸騰時全溶，冷卻后析出大量晶體。所以也可以選擇混合試劑，通過這個方法尋找最佳重結晶試劑，如表4。

通過實驗得出重結晶試劑乙酸乙酯∶石油醚=2.6∶1（體積比）。

將粗制2-[N-（4-甲氧基甲酰基）哌啶基]-3-吡啶甲酸乙酯（4.18 g，0.014 mol）加入圓底燒瓶中，80 ℃回流，加入18 mL重結晶試劑，（重結晶試劑的比例為乙酸乙酯∶石油醚=13 mL∶5 mL）加熱沸騰直至全部溶解，防止產物在抽濾瓶內結晶造成浪費，抽濾瓶都要預先加熱，趁熱抽濾，轉移。室溫下待析出大量晶體后，將純化后的產物放進真空干燥箱內干燥，純品為白色晶體，24 h后稱取產物重3.45 g，產率為73.03 %。

2.2? 溶劑的影響

合成2-氯煙酸乙酯的反應中，2-氯煙酸與氯化亞砜的反應很快，生成的酰氯在室溫下容易析出晶體。反應必須在無水條件下進行，因為氯化亞砜遇水高溫爆沸，所以應事先將所用的儀器洗凈烘干。

合成2-[N-（4-甲氧基甲?；┻哙せ鵠-3-吡啶甲酸乙酯的反應中，反應溫度與時間、甲苯的加入量之間相互影響，甲苯加入量過多或溫度過高都能導致甲苯碳化，從而降低產率。通過實驗得出最適合生產的條件是配料比為：2-氯煙酸乙酯∶4-哌啶甲酸甲酯∶甲苯=1∶1.2∶65（摩爾比），反應溫度為110 ℃，這種配比降低了生產時間， 提高了純度及生產效率， 有利于工業生產。

2.3? 洗滌試劑的選擇

制得的產物為微黃色塊狀晶體，不溶于水，且含有無機物雜質，所以重結晶后析出的產物僅能用冰水通過潤洗濾餅除去未反應的原料。但此做法使產率大為降低，由于時間和原料的限制，更合理可行地后處理方法還有待進一步研究。

3? 結構表征

3.1? 紅外光譜（FTIR）對產物進行表征分析

從紅外譜圖（圖4）中可以看出，在1 733 cm-1左右的強吸收峰是酯基上的C=O的伸縮振動的特征吸收峰，由此可以判斷出分子中有酯基的存在。在1 710 cm-1左右的吸收峰是酰基中的羰基的伸縮振動吸收峰，由此可以判斷出分子中有酰基的存在。1 585 、1 441 cm-1左右的吸收峰均為吡啶環上的C=C伸縮振動峰。1 287 cm-1屬于哌啶基中的C-N伸縮振動峰。2 962、2 842 cm-1的吸收峰分別屬于酯基上的-CH3與甲氧基上的-CH3。從紅外譜圖的分析中可以推斷出所合成的化合物基本確定為 2-[N-（4-甲氧基甲?；┻哙せ鵠-3-吡啶甲酸乙酯。為了對該產物進行更進一步的結構表征，有必要進行核磁共振氫譜的測定。

3.2核磁共振氫譜（1H-NMR）對產物進行表征分析

圖5是2-[N-（4-甲氧基甲?；┻哙せ鵠-3-吡啶甲酸乙酯的核磁共振氫譜，分析條件：溶劑為CDCl3，基準物質TMS。在=（1.362～1.408）×10-6的三重峰為甲酸乙酯上的乙基的三個氫的化學位移，由于其相鄰的碳原子上有兩個氫原子，自旋偶合產生三重峰。在=（1.79 7～2.00 8）×10-6處的峰歸屬于哌啶環上的兩個亞甲基上的四個氫。在=（2.485～2.586）×10-6的峰歸屬于哌啶環與羰基碳相連的碳上的氫。在=（2.967～3.058）×10-6與的=（3.803～3.486）×10-6兩個三重峰歸屬于哌啶環上與N原子相連的兩個亞甲基上的氫。在=3.700×10-6的單重峰歸屬于甲氧基上的三個氫。在= （4.318～4.390）×10-6的四重峰歸屬于甲酸乙酯上的亞甲基上的兩個氫。在=（6.711～6.753）×10-6、=（7.954～7.980）×10-6以及=（8.253～8.269）×10-6的峰歸屬于吡啶環上的三個氫。根據以上分析可以得知，質子H的位移均處于理論位移的范圍之內， 峰的裂分也基本符合相應的理論值，H原子的數目與目標產物相一致。再結合紅外譜圖可以得出實驗所合成出的產物就是目標產物2-[N-（4-甲氧基甲?；┻哙せ鵠-3-吡啶甲酸乙酯。

4? 結 論

（1）以2-氯煙酸和SOCl2為起始原料，經過酰氯化反應得到2-氯煙酰氯，配料比1∶22.3，反應溫度80 ℃，再和乙醇反應得到中間體2-氯煙酸乙酯，收率達到90%以上，通過柱層析對合成產物進行純化，經過表征，結構正確。

（2）2-氯煙酸乙酯與4-哌啶甲酸甲酯反應，配料比為1∶1.2，反應溫度110 ℃，合成2-[N-（4-甲氧基甲酰基）哌啶基]-3-吡啶甲酸乙酯，產物收率達到73.03%。利用重結晶實驗對最終產物進行提純，經過1H-NMR與FTIR對其進行表征分析，結構正確。

（3）從整個實驗指中可以看出，這種合成方法在實際應用和技術上都有很大的可行性，原材料簡單易得，副產物少，反應條件溫和，操作方法簡便，具有良好的發展前景。

參考文獻：

[1]甘學鋒，鄭建華，謝靜思，沈亞明，龐明. 煙酸的應用及其下游產品的開發[J]. 安徽化工， 2005， 04： 2-4.

[2]張敏，王彰九，魏俊發，等. 2-氯煙酸及其衍生物的合成[J]. 精細化工中體， 2003， 33 （3）： 35-36

[3]Haga， Takahiro. Preparation of helo pyridine carboxamide? derivatives for drugs? and agrochemical： JP，. 01 102 064[P].1989.

[4]E.J.Behrman，R.Y.Stanier. Observation on the oxidation of halogenated nicotinic acids[J].J.Bid.Chem，228，1953：947-953.

[5] 陳文秀，吳巖. 醫藥中間體研究現狀及發展前景[J]. 甘肅石油和化工， 2014， 01： 1-4.

[6]B.Veronique， M. Florence， T. Francois， et al.Tetrahedron， 2002， 58， 4429-4438P. Mal， L.Vincent， D. Georges[J]. J. Org. Chem.， 2003， 68（24）：9517-9520.

[7]王萍. 2-氯煙酸的合成及應用[J]. 河北化工， 2006， 09： 31-32.