細胞治療產業：風口上的精準醫療熱潮

姜璇　郁玫

近年來，以CAR-T為代表的過繼性細胞免疫治療、免疫檢查點治療等在腫瘤治療領域取得的突破備受關注，技術演進正加速以干細胞和腫瘤免疫細胞為主的細胞治療手段在全球范圍內滲透。

早在2017年，美國率先邁出細胞免疫治療產業化的關鍵一步——FDA（美國食品藥品監督管理局）先后批準兩款CAR-T療法（Kymriah和Yescarta）上市，隨后這兩款藥品獲得全球多個國家的監管部門批準，帶動新一輪細胞治療產業化熱潮。

在細胞治療領域，中國是僅次于美國的全球第二大市場，加之諸多國家政策的支持，產業規模迅速擴張。然而，資本、企業、科研學界人士對于細胞治療產業化落地持審慎態度，多位業內人士對《中國新聞周刊》表示，不可否認的是CAR-T療法在治療血液腫瘤方面表現良好，但是目前在實體瘤治療的有效性、安全性以及政策監管等方面仍面臨較多挑戰，細胞治療要從臨床走到產業化，“挑戰很多”。

此外，細胞治療在中國的落地也不順暢。三年前，因“魏則西事件”，細胞免疫治療的發展陷入遲滯。

在全球新一輪產業熱潮和政策驅動下，上海張江、天津濱海新區、武漢光谷等各地加緊產業布局搶抓賽道，但是行業整體面臨在研究領域的創新、產業鏈上下游基礎薄弱等特有問題，以及在參與全球競爭中與監管博弈、技術發展面臨瓶頸等共性問題。

“CAR-T”熱潮

2012年4月，美國女孩Emily經歷過兩次急性淋巴性白血病復發后，命懸一線。她的父母找到費城兒童醫院，加入了瑞士制藥巨頭諾華的CAR-T細胞療法I期臨床項目（CTL019）。

CAR-T全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法。簡單來說，利用基因工程修飾患者自身T細胞，加上嵌合抗原受體（CAR），經過修飾的T細胞在體外大量擴增后，再回輸到患者體內，識別并攻擊帶有特定抗原的腫瘤細胞，激活機體自身免疫反應從而達到抗腫瘤效果。

然而，細胞注射到體內后，Emily出現高燒、呼吸衰竭和休克癥狀，在重癥監護室里靠呼吸機熬過了兩周。CAR-T治療一個嚴重的副作用就是細胞因子釋放綜合征，醫生發現，Emily的血液樣本中有白細胞介素-6（ interleukin 6）的蛋白質比正常值高了1000倍，這說明她的免疫系統在不斷攻擊自身。

“CART的副作用主要是脫靶或脫瘤引起的T細胞攻擊正常組織，或T細胞短期大量殺傷腫瘤而產生的細胞因子風暴和腫瘤溶解綜合征。后者，就是治療血液腫瘤過程中遇到的主要問題?！辟e夕法尼亞大學Aramson 腫瘤中心趙陽兵博士從2009年加入CAR-T的創始人之一、當時的專案負責人Carl June的團隊繼續CD19 CAR-T的研發工作。

2017年，美國FDA先后批準了諾華制藥和凱特藥業的兩款CAR-T產品（分別為Kymriah、Yescarta）上市，掀起以CAR-T為代表的細胞治療產業化熱潮。

復星凱特公司CAR-T細胞治療產品中心的實驗室。

產業界和投資界都爭相入局，這一年被視為細胞治療的商業化元年。據《自然綜述：藥物發現》發布報告，截至今年3月，全球范圍內共有1011款已獲批或正在研發之中的細胞免疫療法，相較去年同期增加258個。值得注意的是，其中CAR-T療法超過五成，共有568款，相較截至2018年3月數量增加164個，業界對于CAR-T療法的熱度不減。

細胞治療在中國

兩款商業化CAR-T產品Kymriah和Yescarta在美獲批上市后，加速在全球的產業化布局。截至目前，已獲歐盟、加拿大、日本等全球多個國家的監管部門批準。

然而，細胞治療不同于傳統的化藥——獲批上市后能夠迅速實現產業化。免疫細胞治療是基于個體的系統過程，復星凱特生物科技有限公司總裁王立群告訴《中國新聞周刊》，免疫細胞治療非常個性化，即使具備廣泛應用的條件，也需要對逐個產品、技術、臨床情況進行評價分析?！斑@兩款藥物的批準，意味著細胞治療時代的來臨，但是細胞治療要從臨床到實現產業化，還面臨很多挑戰，比如適應細胞治療的監管方式、生產流程的標準統一，治療費用高昂等?！?/p>

細胞治療的效果評估取決于細胞的獲得、免疫排斥的控制等多個臨床評價標準，中國是癌癥高發國，臨床資源及數據豐富，成為各大藥企緊盯的細胞治療產業化市場。

全球細胞免疫療法的快速升溫，加速細胞產業集聚。以上海張江為例，目前園區內集聚細胞相關企業超過70家，涉及從細胞存儲、產品開發、臨床研究到實際應用等細胞全產業鏈的各個環節。

以數據來看，截至2019年10月，國內21項獲批臨床試驗的細胞藥物，其中11項來自張江細胞產業園，占比52%;全國已申報細胞藥物臨床試驗的研發企業，1/4來自張江細胞產業園;上海已申報細胞藥物臨床試驗的研發企業，80%來自張江細胞產業園。

“細胞免疫治療、基因治療，是現在生物醫學當中研究最熱門、最有潛力的領域，張江在生物醫藥領域有二十多年的產業基礎，形成了產業的集聚?！鄙虾埥瘓F）有限公司董事長袁濤向《中國新聞周刊》表示，細胞產業面臨的是國際競爭，未來的關鍵是在產業園區形成國際技術對話的平臺，提升產業的集中度和顯示度。

上海市浦東新區政協副主任、科經委主任唐石青認為，目前國際細胞領域巨頭在張江布局，形成了細胞產業研究科學家最集中的區域，政府根據產業需要進行類似病毒制備這類基礎性、功能性的平臺建設。在生物醫藥領域幾十年的積累，滋生的不僅僅是產業資源，更重要的是企業發展所需的產業生態和創新生態。

俯瞰張江細胞產業園。

事實上，國家各部委已頒布多項政策，支持細胞治療技術產業化落地。早在2012年12月，國務院發布生物產業發展規劃的通知【國發（2012）65號】明確將抗腫瘤藥物、治療性疫苗、細胞治療等列為重要發展和重點支持的產業。

各地持續推進細胞治療技術發展和產業化，上海張江、武漢的光谷、杭州、南京等有醫藥產業基礎的區域紛紛加碼，監管體制、政策創新成為重要的突破口。袁濤認為，各地致力于打造百億、千億級細胞產業集聚，是看重細胞產業帶來巨大的經濟效益和社會效益，創新性產業發展需要有一定政策支持和產業發展空間，與監管良性互動。

“實際上，對于企業、人才最有吸引力的一是產業集聚形成的產業生態，二是政策監管創新帶來的發展空間，而非簡單的土地、資金支持。”上海張江（集團）有限公司副總經理王凱榮告訴《中國新聞周刊》，產業園區需要通過建立一批公共平臺，比如公共實驗室來完善配套;解決制約細胞治療產業化落地的痛點，比如與監管部門共同打造細胞測試與標準研究中心，進而形成企業、人才、研發機構、公共平臺的集聚，形成具有完整生態的產業鏈閉環。

監管破壁

與細胞治療各地的急流勇進形成對比的是，“雙軌制”監管思路幾經變化。在中國科學院院士、中國科技大學生命免疫研究所所長田志剛看來，行業目前面臨兩大障礙，一是細胞治療產品的監管策略受到挑戰，二是商業模式問題——藥品供給方式和本身作為藥品的模式是不同的。“細胞治療的監管到現在三十年，爭論的都是同一個問題，仍然沒有解決?，F在細胞治療臨床的效果越來越明顯，倒逼監管要跟上?！?/p>

事實上，爭議的根源就在于細胞治療的特殊性，相應的應用和監管主體存在差異——一方面提取、處理和回輸免疫細胞的過程可視為診療手段，則應由醫院主導，由衛健部門監管;另一方面，在體外處理的細胞也可視為特殊的生物藥品，則應由藥企主導，由藥監部門監管。

與歐、美等國家完全按照藥品進行監管不同，中國實行的是“雙軌制”監管。上世紀90年代至2012年，國內監管一直處于較寬松狀態，細胞治療臨床研究及應用迅猛，有近300家醫院和機構開展干細胞治療。在此期間，臍帶間充質干細胞治療每年治療例數為5000例左右，骨髓干細胞治療每年治療例數約為2000例左右。

相對寬松的監管體制內，未經審批的臨床試驗和臨床應用項目增加，行業亂象橫生。2009 年國家曾出臺多項重要法規，把包括干細胞和免疫細胞治療在內的細胞治療劃為需要嚴格管制的“第三類治療技術”，加強行業規范，細胞治療發展速度有所減緩。

直至2016年，“魏則西事件”持續發酵引發公眾對細胞治療的關注和質疑，行業亂象引來強監管。國家衛計委（現為國家衛健委）于當年5月緊急叫停醫療機構在細胞免疫治療方面的臨床應用，僅允許其作臨床研究，不得開展收費治療。當年12月，國家食藥監局（CFDA，現為國家藥監局）發布了《細胞制品研究與評價技術指導原則》（征求意見稿），首次明確提出將細胞免疫治療產品納入藥品監管。

“這既為細胞治療按照藥品審批上市用于臨床打開通道，也被業內視為細胞治療將轉入藥品監管軌道監管收緊的信號?！睆偷┐髮W藥學院院長王明偉向《中國新聞周刊》透露。

實際上，中國的“雙軌制”借鑒的是日本的監管經驗。日本對創新藥的監管采取開放的態度，甚至不乏與歐美同步優先上市的新藥，如全球首個通過免疫療法治療癌癥的PD1藥物Opdivo，就是率先在日本獲批，五個月后，才在美國獲批上市。

這種開放的監管思路也被用于細胞治療領域。日本信州大學柴佑司教授告訴《中國新聞周刊》，2012年京都大學干細胞生物學家山中伸彌獲得諾貝爾生理學或醫學獎，不僅給同行業帶來信心，也是監管給予更多空間的重要原因。幾個月后，日本首相安倍晉三承諾將在未來10年里投資1100億日元（約10億美元）助推再生醫學發展。

今年3月，國家衛健委發布《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法（試行）》（征求意見稿），意見稿中明確體細胞治療轉化應用項目備案后可以轉入臨床應用并進行收費。這被視作為醫療機構細胞治療解禁的信號，意味著重新啟動允許醫療機構以細胞療法開展收費治療，醫療機構將與藥企在細胞治療領域同時展開競爭。

業內更期待監管破壁?！凹毎I域監管需要多部門合作，當前面臨的是國際競爭，行業發展亟需監管政策的支撐和規范?！鄙虾H醫學園區集團有限公司副總經理戴月明認為，監管制度的創新可以討論讓渡一部分空間，由產業園區承擔部分審查監督責任，在全國衛生資源豐富的地域，對一些臨床試驗成熟的技術“先行先試”，并試驗醫療收費。

如何平衡新型醫療領域的發展與風險，是擺在全球細胞治療的監管者面前的一道難題。“安全性永遠是第一位的，如何在安全的基礎上實現成效的穩定、可持續，這需要監管部門制定具體細則來規范?！蓖趺鱾フf道。

行業困境

事實上，美國與中國已經是細胞免疫治療最為活躍的兩個國家。

“盡管我們的數量和美國幾乎平行，CAR-T數量甚至還更多，但是當前整個國內的研究應該說還不是從源頭上面研究發現中國特有的東西，創新創造方面不足，這是巨大的差別?！痹谔镏緞偨淌诳磥?，細胞治療的各個環節，仍涉及很多基礎科學的問題要解決。

以CAR-T以代表的細胞療法在全球仍面臨在研究方向扎堆、實體瘤治療效果有限、治療費用高昂等制約產業化的共性問題。

上海恒潤達生生物科技有限公司副總經理黃飛分析認為，后發的企業出于減少藥物研發失敗風險的考慮，因而相同靶點扎堆嚴重，未來可能會造成冗余和過度市場競爭。但實際上，占所有腫瘤的90%的實體瘤，才是細胞治療最大的挑戰和未來更大的市場，各個企業也在布局針對實體瘤的研發管線。

此前，趙陽兵曾總結CAR-T技術在實體瘤治療上的瓶頸時說道，一是沒有安全的腫瘤特異性抗原靶，因此一般治療病人的CAR-T細胞劑量太低，無法看到真正療效;二是由于大多數實體腫瘤的異質性，很難有病人身上的所有（或絕大多數）腫瘤細胞都表達同一個靶，不像血液系統的腫瘤靶，如CD19、BCMA、CD123等;三是很多腫瘤的腫瘤微環境抑制機制很強，有時T細胞根本就到不了腫瘤部位，即使到了腫瘤部位其功能也可能會很快被抑制，甚至會變成腫瘤的幫兇。

此外，昂貴的治療價格是影響產業化的一大痛點。Kymriah和Yescarta高達47.5萬美元、37.3萬美元治療費用，已經讓大批患者望而卻步。目前國內仍未有獲批上市的產品，黃飛告訴《中國新聞周刊》，目前業內預估的治療價格在30萬元到50萬元，這在全球也相對有競爭力。

上海市東方醫院院長劉中民告訴《中國新聞周刊》，考慮到干細胞的研究建設周期長、成本大等問題，需要由政府牽頭建立一些公共服務的平臺，比如干細胞生產，國家認定、行業認可的有能力的平臺來生產細胞，每一家在做研究的時候，不用自己生產，只要從平臺上獲取所需要的細胞，最后標準可以共享、時間成本壓縮，這是解決當前遇到瓶頸的重要措施。

“張江細胞產業園的發展依托的是醫谷、藥谷的創新資源，以及眾多高水平醫院的平臺優勢。”上海推進科技創新中心建設辦公室專職副主任吳強認為，發展細胞產業對于張江來說是“再次創業的新征程”，成為國內外細胞產業發展創新的策源地和成果的交匯地，這需要從政策角度明確站位和能夠提供的產業支撐。