支氣管擴張患兒長期服用阿奇霉素的可行性研究

趙 赳，朱 斌

(鄞州人民醫院藥劑科，浙江 鄞州 315100)

兒童慢性化膿性肺疾病以反復發作的細菌感染和氣道炎癥為主要表現，其中支氣管擴張是最常見的臨床類型。最新數據表明支氣管擴張在歐美發達國家兒童的發病率可達到63/100 000～1 600/100 000[1]。支氣管擴張主要的治療手段是控制急性感染和氣道炎癥，從而達到改善咳嗽氣促、降低復發率、保護肺功能和提高生存質量的目標[2]。肺功能下降是支氣管擴張遠期不良預后的獨立危險因素，是患兒在30～40歲時死亡的主要原因[3]。細菌感染在支氣管擴張的病理進展中起主要作用，而抗生素對降低細菌載量和氣道炎癥起關鍵作用[4]，是支氣管擴張急性發作期的主要治療藥物，但其在緩解期的使用目前爭議較大。Altenburg等[5]發現成人支氣管擴張緩解期服用6個月和12個月阿奇霉素可以改善肺功能惡化和呼吸道癥狀，但尚未有證據支持兒童的臨床獲益，因此各國指南均未推薦應用于兒童。為進一步探討支氣管擴張患兒長期服用阿奇霉素減輕肺功能惡化的可行性，本研究納入部分患兒進行隨訪觀察，現報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

本研究方案通過醫院倫理委員會審批，患兒家屬了解研究內容、自愿配合治療并簽署知情同意書。選擇2012年1月至2015年6月在鄞州人民醫院就診的支氣管擴張患兒43例，按隨機數字表法分為試驗組22例和對照組21例。納入標準：(1)年齡1～8歲，性別不限；(2)既往病史、CT和(或)MRI證實支氣管擴張，入組前12個月出現過急性發作，入組時病情穩定>4周。排除標準：(1)正在接受化療或免疫抑制劑、激素、抗生素治療；(2)繼發性支氣管擴張，包括囊性纖維化、免疫功能缺陷等；(3)合并心、肝、腎、血液等系統原發性疾病；(4)大環內酯類抗生素過敏或過敏體質；(5)因依從性或地域因素，影響復診和隨訪。

1.2方法

所有患兒入組后均進行對癥處理，病情穩定后(末次發作痊愈后>8周)即可進行隨機分組治療，對于前期接受過阿奇霉素治療的患兒需洗脫12周以上。試驗組患兒給予阿奇霉素干混懸劑(希舒美，國藥準字H10960112，每袋0.1g)30mg/kg，最大劑量600mg，每周給藥一次[6]；對照組患兒給予同等劑量安慰劑，療程24個月。隨訪截止時間為2017年12月31日，因此隨訪時間18～24個月不等，在治療開始前給患兒家長分發日記卡，記錄每次服藥時間、劑量和不良反應，復診時帶回由研究者回收并記錄。為保障患兒權益及治療需求，本研究設置出組標準：12個月內急性發作導致門診治療≥6次或住院治療≥4次時，予以揭盲并出組進行相應治療，治療期間患兒出現嚴重病情加重時也可由研究者判斷出組。入組及結束隨訪時，患兒均進行鼻咽拭子采集樣本，-80℃保存待檢測，參考本地區流行病學數據[7]，本研究進行肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、金黃色葡萄球菌四種病原菌的培養和藥敏試驗。

1.3評價指標

隨訪期間每3～4個月返院復診一次，記錄每次急性發作情況。主要指標為肺功能惡化率，肺功能惡化是指咳嗽加重、呼吸困難、痰量增加或顏色加深、第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume at second 1，FEV1)下降10%以上、影像學檢查提示新的體征，需要給予抗生素治療。所有急性發作均予非大環內酯類抗生素治療，同時兩周內病情反復均計為1次發作。次要指標包括第1次肺功能惡化出現時間、惡化持續時間、嚴重程度、年齡別體重Z值(weight for age Z score，WAZ)、痰液評分、FEV1(≥6歲)、癥狀體征和抗生素耐藥率。

1.4統計學方法

2結果

2.1兩組基本資料比較

本研究共納入43例患兒，其中試驗組22例、對照組21例。兩組患兒的年齡、性別、體質量、WAZ、出生情況、病情比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患兒的一般資料比較

注：*表示t檢驗的統計值，#表示U檢驗的統計值。

2.2兩組患兒完成研究情況比較

兩組患兒均按要求服用藥物，試驗組分別有21例、18例完成12個月和24個月治療，對照組分別有19例、15例完成12個月和24個月治療，脫落的主要原因是自覺治療失敗，兩組比較差異無統計學意義(χ2=0.410、1.273，均P>0.05)。兩組患兒治療期間耐受性良好，無重癥肺炎、敗血癥、心力衰竭等嚴重并發癥。日記卡記錄兩組患兒的服藥依從性分別為89%和85%(χ2=1.834，P>0.05)。

2.3兩組患兒的治療效果比較

試驗組的肺功能惡化率(χ2=6.98，P<0.05)、急性發作次數(U=5.25，P<0.05)均小于對照組，而治療期間無發作患兒比例(χ2=4.34，P<0.05)、24個月內無發作患兒比例(χ2=4.00，P<0.05)、WAZ(t=5.90，P<0.05)均大于對照組。兩組患兒的住院次數比較差異無統計學意義(t=2.03，P>0.05)。見表2。

表2 兩組患兒的治療效果比較

注：*表示t檢驗的統計值，#表示U檢驗的統計值。

2.4兩組患兒的病原菌檢出及耐藥情況比較

兩組治療前后肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、卡他莫拉菌培養檢出率組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，各菌種阿奇霉素、青霉素、氨芐青霉素、甲氧西林耐藥率治療前后無明顯變化(P>0.05)，而試驗組治療前原菌阿奇霉素總耐藥率低于治療后(χ2=4.70，P<0.05)。見表3。

表3兩組治療前后常見病原體陽性率及藥敏結果[n(%)]

Table 3 The positive rate of common pathogens and drug sensitivity before and after treatment in two groups [n(%)]

病原體試驗組(n=22)治療前治療后χ2P對照組(n=21)治療前治療后χ2P肺炎鏈球菌檢出率11(50.00)8(36.36)0.830.3610(47.62)9(42.86)0.090.76 阿奇霉素耐藥2(9.09)5(22.73)1.530.224(19.05)1(4.77)2.040.15 氨芐青霉素耐藥1(4.55)1(4.55)-1.003(14.29)3(14.29)-1.00流感嗜血桿菌檢出率8(36.36)5(22.73)0.980.328(38.10)13(61.90)2.380.12 阿奇霉素耐藥2(9.09)3(4.55)0.360.5502(9.52)2.100.15 氨芐青霉素耐藥3(13.64)03.220.072(9.52)2(9.52)-1.00金黃色葡萄球菌檢出率7(31.82)10(45.45)0.860.353(14.29)4(19.05)0.170.68 阿奇霉素耐藥3(13.64)6(27.27)1.260.261(4.76)1(4.76)-1.00 甲氧西林耐藥4(18.18)2(9.09)0.770.381(4.76)2(9.52)0.360.55卡他莫拉菌檢出率6(27.27)5(22.73)0.120.733(14.29)6(28.57)1.270.26 氨芐青霉素耐藥6(27.27)2(9.09)2.440.122(9.52)2(9.52)-1.00阿奇霉素總耐藥5(22.73)12(54.55)4.700.035(23.81)4(19.05)0.140.71氨芐青霉素總耐藥4(18.18)2(9.09)0.770.383(14.29)4(19.05)0.170.68

3討論

3.1阿奇霉素長期口服對改善支氣管擴張的臨床價值

本研究結果表明支氣管擴張兒童口服阿奇霉素每周一次持續12～24個月，能明顯減輕肺功能惡化和改善年齡別體重Z值，而且耐受性良好，無嚴重不良反應報告。結合本研究及既往報道[8]，筆者認為支氣管擴張患兒第12～24個月急性發作次數通常多于12個月內，而大部分患兒均達到預期觀察時間，結果可信度較高。長期口服大環內酯類抗生素的研究提示，有成人患者服用阿奇霉素后出現感音神經性聾的報告，考慮到兒童分泌性中耳炎的發生率較高(70%～90%)，本研究未進行聽力評價，亦未有聽力下降的主訴。阿奇霉素最大的優勢是半衰期較長，可以做到每周一次給藥，使部分經濟負擔較重的家庭也能順利完成治療。

筆者還發現隨著支氣管擴張急性發作次數的下降，肺功能和住院次數同步改善。抗生素在支氣管擴張的治療方案中占重要地位，目前臨床多主張短期使用達到降低細菌負荷、改善氣道炎癥的目的[9]。Serisier等[10]首先探索成人支氣管擴張長期(12個月)服用大環內酯類抗生素的治療效果，表明肺功能惡化有一定程度緩解。囊性纖維化兒童長期服用阿奇霉素的臨床獲益已得到證實[11]，而兒童和成人支氣管擴張患者病理生理學(包括病原體、炎癥程度、肺功能進展和臨床療效)有較大差異，因此獲得非囊性纖維化兒童的治療證據顯得日益重要。本研究樣本量雖然較少，但試驗組治療期間急性發作次數已明顯低于對照組，填補了國內相關領域的空白。

3.2阿奇霉素長期使用對耐藥株的影響

大環內酯類抗生素的廣泛使用已引起病原體極高的耐藥率，而且耐藥株的無性繁殖使其具有一定的傳染性，有學者認為雖然阿奇霉素半衰期較長的特性使其給藥一周后仍可檢測到血藥濃度，但該濃度低于最近抑菌濃度，反而容易誘發細菌耐藥[12]，因此阿奇霉素長期給藥的獲益/風險比一直未達成共識。本研究中試驗組治療前病原菌阿奇霉素總耐藥率低于治療后，其中肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌耐藥率增加最明顯，長療程阿奇霉素的治療價值確實令人擔憂。但體外敏感性檢驗和臨床療效的相關性一直不明確，而且流行病學發現耐大環內酯類菌株可以通過社區密切接觸進行傳播[13]，所以即使阿奇霉素治療組患兒有較高的耐藥比例，其臨床獲益與短期使用一樣能明確減輕肺功能惡化，同時有研究發現其可以減少急性抗生素的使用率，更有利于緩解其他抗生素耐藥株的出現[14-15]。

綜上所述，每周一次阿奇霉素治療24個月能減輕支氣管擴張兒童的肺功能惡化，但也會引起耐藥菌株的增加，因此確切的治療效果有待進一步研究。