感染后機化性肺炎臨床診斷及治療分析

何彥俠，李秀業，熊鑫，吳文杰，薛兵

機化性肺炎是間質性肺疾病的一種，胸部CT典型表現為下肺、外周分布為主的實變影像，臨床可表現發熱、咳嗽等癥狀，主要治療措施為糖皮質激素。機化性肺炎既可為特發，亦可為繼發，常見繼發原因有風濕免疫疾病、特殊藥物、吸入顆粒粉塵等，感染亦為機化性肺炎繼發病因，但容易為臨床醫師所忽視。目前對于感染后機化性肺炎的系統性研究國內較少，臨床認識不足，筆者對其臨床特點、尤其是診斷以及治療資料，進行深入分析，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 搜集2005年1月—2017年12月清華大學附屬垂楊柳醫院呼吸內科診斷的感染后機化性肺炎16例患者，同時對Pubmed數據庫及CKNI數據庫進行檢索，檢索時間為從建庫至2017年12月，檢索詞有“organizing pneumonia induced by infection”“organizing pneumonia associated with infection”“organizing pneumonia and infection”“機化性肺炎、感染”，從中選擇符合此研究要求的病例研究，搜集出54例感染后機化性肺炎病例資料，共70例患者入組。其中男41例，女29例，年齡23～80(41.5±36.2)歲，發病至就診時間3～92 d。其中HIV患者17例，合并糖尿病10例，合并系統性紅斑狼瘡1例，合并銀屑病1例，余患者無明確免疫低下疾病，有吸煙史42例。

1.2 臨床表現 70例患者中，66例存在咳嗽、咯痰，其中22例見黃色膿痰，余44例為干咳或伴有少量白色黏痰，63例存在不同程度的呼吸困難，59例存在發熱，18例主訴消瘦、乏力，8例并存關節疼痛，但均無明顯關節紅腫，3例并存胸痛，1例咯血。肺部查體無明顯特異性，48例可及吸氣相濕啰音，3例存在呼氣相干啰音，余未及明確陽性體征。

1.3 實驗室檢查 所有入組患者均紅細胞沉降率或C反應蛋白不同程度的增高，除了17例HIV存在白細胞減低外，其余患者白細胞正常或不同程度的增高。59例患者入院時均存在不同程度的低氧血癥。行氣管鏡肺泡灌洗細胞學分類52例，其中24例淋巴細胞為主，28例中性粒細胞為主。32例患者顯示肺功能結果，13例肺通氣功能未見明顯異常，余19例顯示混合性通氣功能障礙，且均有不同程度的彌散下降。

1.4 影像學檢查 70例患者進行胸部CT檢查，其中45例以斑片或帶狀實變為主，25例單側分布，20例雙側分布，可伴有支氣管充氣征、散在磨玻璃影、結節影，2例伴有少量胸腔積液；20例呈雙肺間質樣病變伴滲出；5例為局灶團塊性分布，考慮為局灶性機化性肺炎，3例位于右肺，2例位于左肺，最大直徑2～6.5 cm，靠近胸膜，均可見不同程度的胸膜反應，3例團塊周邊可見磨玻璃影像，2例團塊內見液性暗區，1例周邊見樹芽樣滲出。

1.5 病原學診斷及分布 血清及尿抗原檢測41例，痰培養2例，咽拭子核酸檢測5例，肺泡灌洗檢測7例，肺活檢20例。5例局灶性機化性肺炎中，確診為大腸埃希菌及肺炎克雷伯桿菌感染各1例，腺病毒感染1例，均肺泡灌洗液檢測確診；甲流病毒感染1例，經咽拭子核酸檢測確診；1例為結核感染，經肺活檢病理確診。其余65例患者中，病毒感染29例，其中HIV感染17例(均為血清學診斷)，甲型流感病毒感染6例(4例咽拭子核酸檢測診斷，2例同時肺泡灌洗液檢測診斷)，巨細胞病毒感染3例(血清學檢測診斷)，乙型流感病毒2例(血清學檢測診斷)，帶狀皰疹病毒感染1例(肺泡灌洗檢測診斷)。新型隱球菌感染8例(均為活檢病理確診，其中5例血清隱球菌抗原檢測同時陽性)。分枝桿菌感染6例(均為活檢病理確診)。軍團菌感染7例(均為尿軍團菌抗原檢測診斷)。支原體感染7例(均為血清學診斷)。金黃色葡萄球菌及銅綠假單胞菌感染各1例(均為痰培養診斷)。曲霉菌3例、奴卡菌及放線菌感染各1例(均為活檢病理確診)。大腸埃希菌1例(肺泡灌洗培養診斷)。

1.6 誤診情況 70例患者中，50例誤診為單純肺部感染而反復調整抗生素，癥狀改善不佳或持續加重，進一步侵入檢查，機化性肺炎才得以確診；8例誤診為單純隱源性機化性肺炎；3例誤診為肺癌，1例誤診為肺膿腫，另8例情況不明。

1.7 治療與轉歸 所有患者入院后均給予經驗性抗感染治療，13例患者初始抗感染無效，給予氣管鏡活檢或外科肺活檢，明確機化性肺炎的同時查找到明確致病菌，在更改抗感染方案的同時，給予全身糖皮質激素應用，癥狀好轉。8例初始治療無效，肺活檢病理提示為機化性肺炎，給予糖皮質激素后癥狀仍進展，重復肺活檢3例見分枝桿菌，1例見奴卡菌，加用對應抗感染，癥狀及影像好轉。37例入院初始進行血清、尿、痰、支氣管鏡灌洗病原學檢測等，明確致病菌，但依據病原學結果抗感染，癥狀仍持續惡化，隨后進行肺活檢病理提示機化性肺炎后，加用糖皮質激素，35例患者癥狀及影像學好轉，1例HIV感染及1例巨細胞病毒感染伴機化性肺炎患者病情繼續進展，最終死亡。12例初始治療后癥狀完全或部分好轉，但監測肺部影像顯示肺部陰影吸收不佳，進一步氣管鏡或外科肺活檢病理提示機化性肺炎，其中3例加用糖皮質激素，癥狀好轉，余9例未予任何治療，隨訪1年病情無復發，影像學顯示5例病灶縮小，4例病灶無明顯變化。

2 討 論

機化性肺炎是間質性肺炎的一種，典型胸部CT表現為以下肺、胸膜下分布的片狀滲出實變影[1-2]，但少數情況下，機化性肺炎亦可表現為局灶性結節或大塊實變，稱為局灶性機化性肺炎[3]。機化性肺炎的發生與各種損傷導致的非特異炎性反應有關，常見原因有組織膠原性疾病、藥物、放療等，感染亦可引起隱源性機化性肺炎的發生，但容易為臨床所忽視。

目前，感染繼發機化性肺炎的詳細機制尚不完全清楚，一般認為下呼吸道出現病原體感染，首先損傷肺泡上皮細胞，隨后觸發T淋巴細胞及中性粒細胞的聚集、增殖及活化，導致各種炎性細胞因子的分泌，包括各種促纖維因子，最終引起纖維母細胞的活化增生，啟動纖維增生及肉芽腫形成的過程，如及早干預，這個過程可完全可逆，但如果不能早期識別，雖應用糖皮質激素，亦無法扭轉其病理進展，可發展為肺纖維化，導致不可逆轉的活動耐量受損[4-5]。局灶性機化性肺炎是機化性肺炎的一個特殊類型，與隱源性機化性肺炎相似，目前認為引起局灶性機化性肺炎的繼發病因最常見的為感染。在本研究中，5例患者病灶呈現外周局灶性分布，考慮為局灶性機化性肺炎。Melloni等[6]的研究顯示，超過1/2的局灶性機化性肺炎患者存在反復呼吸道感染病史，因此推測局灶性機化性肺炎的形成與感染密切相關。另外一項研究顯示，局灶性機化性肺炎活檢病理提示常伴隨中性粒細胞的浸潤[7]，支持局灶機化性肺炎與感染相關的理論。本研究中共包括5例FOP患者，其中2例細菌感染，2例病毒感染，1例為結核感染，均發生在外帶肺野，推測由于外周肺野炎性反應引流不暢、炎性反應吸收較慢或吸收不完全有關。

機化性肺炎臨床癥狀與感染引起的臨床癥狀較為相似，臨床癥狀不特異，發熱癥狀多見，影像學表現多樣，多數呈斑片實變[8-9]，疾病初始很難與肺部感染性疾病鑒別，而對于感染后機化性肺炎患者，在已經明確存在致病菌的基礎上，病情出現遷延或復發，臨床更容易一味調整抗感染治療，而忽視合并機化性肺炎的可能，對于隨后的病情反復，臨床更容易認為原發感染反復或繼發新病原菌感染可能性大，常見處理為反復進行病原體檢測并調整抗生素，造成病情的延誤。因此，感染后機化性肺炎最常誤診為單純感染性疾病，單純根據臨床癥狀及肺部影像極難對二者做出鑒別。對于感染后機化性肺炎的診斷，最重要的是臨床醫師需要加強對此病的診斷意識，病情改善不佳的患者及早進行侵入性檢查，需要注意的是，與隱源性機化性肺炎不同，感染后機化性肺炎病灶分布常與發病初始部位相關，與原發感染部位一致或鄰近原感染部位出現，而并非總是以下肺為主，因此當發生部位不典型時，臨床不可輕易否決機化性肺炎的可能。

機化性肺炎多數呈斑片分布，極少部分患者可呈囊性、空洞樣改變[10]，與結核或惡性空洞有時難以鑒別。此研究未見空洞改變的機化性肺炎，多數為斑片實變，部分患者呈現間質樣影像，少部分機化性肺炎可呈局灶性分布，稱為局灶性機化性肺炎，容易誤診為肺癌。FOP特征性的影像學特點：多發于右肺，但其他肺葉亦可發生，形態常不規則，最常表現為楔形團塊，常臨近胸膜，邊緣模糊，可見臨近胸膜肥厚，胸膜下脂肪間隙清晰，上述特點有利于與肺癌的鑒別[11-12]，但在部分FOP、尤其部分小病灶FOP影像學表現為小結節，合并空泡征、肺血管穿行等表現與腺癌影像學表現極為相似，單純臨床及影像學上與肺癌鑒別仍極為困難，因局灶性機化性肺炎常外周分布，局部經皮穿刺易于操作，對于臨床初步排查具有推薦意義。

機化性肺炎一般實驗室檢查并無特異性，支氣管肺泡灌洗細胞學分類可在一定程度上提示機化性肺炎的存在，一般認為肺泡灌洗液淋巴細胞比例超過25%應注意機化性肺炎可能[13]，肺泡灌洗液CD4/CD8通常小于1[14]。但此研究顯示52例肺泡灌洗液細胞分類結果中，不足50%的患者以淋巴細胞為主，很多感染后機化性肺炎患者肺泡灌洗液以中性粒細胞比例為主，考慮與感染持續存在有關。既往很多研究顯示感染好轉后繼發機化性肺炎肺泡灌洗液亦可以中性粒細胞為主[15]，在少部分病例，CD4/CD8不降低反而增高[16]，機制并不完全清楚。感染后機化性肺炎的診斷最終仍需要依賴于病理檢查，此研究顯示，入組患者中，僅少部分患者通過氣管鏡活檢或經皮穿刺肺活檢確診，大部分患者進行了外科肺活檢，因此鑒于氣管鏡活檢及經皮肺活檢取到的標本量有限，上述檢查病情仍不明確時，應積極進行外科肺活檢。

本研究顯示，感染后機化性肺炎的臨床表現主要表現為2類，一類患者可表現初始抗感染或針對感染病原體治療后，癥狀始終不緩解，活檢病理顯示感染與機化性肺炎并存。另一類患者給予抗感染治療后，臨床癥狀一過性好轉或完全緩解，但2～3周后才出現機化性肺炎的相應癥狀及影像學表現。由此研究可以看出，感染與機化性肺炎發生的時間界限并不清晰，且在各個個體之間發生的時間差別較大，部分患者機化性肺炎與感染并存發生，而在部分患者則在感染治愈后，炎性反應卻仍未終止，過度的炎性反應鏈仍在進展，從而導致機化性肺炎的發生[17]。因此，感染后機化性肺炎最常見誤診為單純肺部感染，認為疾病進展與感染控制不佳或新發感染有關，反復調整抗生素無效方才進行侵入性檢查，為機化性肺炎診斷延誤最主要的原因。對于初步診斷肺炎但初始治療無反應的，或抗感染治療癥狀好轉但隨后病情復發的患者，或癥狀好轉但影像學吸收不佳的患者，應加強對感染誘發機化性肺炎的診斷意識，對于此類患者，查找病原學的同時，更積極地進行肺泡灌洗、氣管鏡活檢查找診斷線索，必要時應行肺活檢；另一方面，本研究中8例活檢顯示為機化性肺炎，但給予糖皮質激素治療無效，重復活檢提示奴卡菌、結核菌感染。對病理提示機化性肺炎但糖皮質激素治療欠佳的，應注意繼發因素的查找，除了進行風濕免疫、特殊藥物等常見繼發原因的排查，感染亦應成為繼發病因排查原因之一，切不可盲目予糖皮質激素加量，造成病情延誤。

總之，感染誘發機化性肺炎可能是一個被臨床低估的疾病，可發生于各種病原體感染之后，可以與感染伴隨發生，亦可在感染控制之后繼發發生，單憑臨床癥狀及影像鑒別較為困難，對于感染癥狀控制不佳、或影像學改善不佳的患者，臨床醫師應想到感染后機化性肺炎的可能，避免抗生素的過度經驗性應用；而對于病理提示機化性肺炎但糖皮質激素治療效果欠佳的患者，亦應避免糖皮質激素的輕率加量，而應首先注重包括感染在內的繼發因素的排查。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

何彥俠：設計研究方案，實施研究過程，搜集并整理研究資料，論文撰寫及統計學分析；李秀業、熊鑫、吳文杰：搜集整理研究資料；薛兵：提出研究思路并進行論文審核