食管表皮樣化生臨床特征及其鑒別診斷研究進展

吳群綜述 羅和生審校

正常的食管黏膜上皮是由一群復雜而有高度組織化的未角化復層扁平上皮排列而成。通常可將其化分為兩個帶：基底帶和分化帶。其中基底帶主要包括幾層小的嗜堿性細胞；而分化帶是由多層排列規則的鱗狀上皮構成。在長期持續性刺激因素下可引起黏膜角化過度,常見的致病因素有大量飲酒、吸煙、刺激性食物以及口腔不衛生等[1-2]。角化過度被定義為包含顆粒層和覆蓋無細胞角蛋白的鱗狀上皮。當細胞核持續存在于鱗狀上皮上方的密集嗜酸性角蛋白層時，存在角化不全。黏膜發生角化過程中出現白斑,可發生在身體各處黏膜,如口鼻、咽喉、子宮頸、膀胱及胃腸等部位黏膜,臨床上以口腔黏膜白斑最為多見[3-6]。其中食管黏膜白斑可作為黏膜白斑病的一個局部表現,或者可作為一種僅限于食管的疾病。口鼻黏膜角化過度的危險因素與鱗狀瘤變的關系已經研究證實，但食管角化過度的患病率、臨床病理特征和轉歸尚不清楚。雖然，有學者已經提出了表皮樣化生、鱗狀發育不良和鱗狀細胞癌之間可能存在一定關聯性[2]。但目前表皮樣化生是否為鱗狀發育不良和鱗狀細胞癌的前驅病變尚未被證實，現就表皮樣化生研究進展綜述如下。

1 定義及流行病學特點

黏膜表面角化過度反映了非細胞角蛋白層在層狀鱗狀上皮上的發育，它與皮膚的形態學極其相似，與其他部位如食管、口腔和咽喉區域的角化有所不同。臨床上，口腔黏膜角化是一種相對常見的無痛口腔黏膜疾病。它主要見于中老年男性患者，并與吸煙和飲酒有很強的關聯，通常與口腔鱗狀細胞癌相關[7-9]。相反，食管內的類似病變，稱為食管表皮樣化生(esophageal epidermal metaplasia)，臨床上很少遇到，并且在文獻中很少被描述。食管表皮樣化生又稱食管角化癥(esophageal keratosis)，它在組織學上被上皮增生、突出的顆粒細胞層和淺表性角化不全癥明確地劃分和定義。有密集的顆粒層，上面覆蓋著高角化增生，類似于皮膚的表皮，是一種罕見的病癥。最早Taggart等[10]人對1 845例行食管活檢的食管“角化過度”患者進行了前瞻性評估，2.0%的患者出現了這種情況。隨后在Cottreau等[11]關于食管表皮樣化生研究中，回顧了1 048例連續食管活檢以及58例食管鱗狀細胞癌患者，在1 048例患者中鑒定出表皮樣化生2例(0.19%)。在58例食管鱗狀細胞癌患者中，表皮樣化生的患病率顯著升高，其中2例(3.5%)并發表皮樣化生。1例與疣狀癌相關，另1例與分化良好的淺表性(pT1)外生性鱗狀細胞癌相關。這些報道表明了在食管腫瘤患者中觀察到表皮樣化生的患病率增加，為所提出的關聯提供了一些額外的支持，體現出食管性角化病惡變風險的可能。然而，Ezoe等[12]報道在4～15個月的短期隨訪中，食管表皮樣化生病變的形態和大小沒有變化。此外，在口腔及子宮頸中，慢性局部刺激通常是致該處黏膜角化不全的最可能的病因[13-14]，而子宮頸的黏膜角化不良本身并不是癌前病變。因此，食管角化不全也可能只是一種共存的病變性食管癌。

2 病因及臨床表現

食管表皮樣化生非常罕見，國內外相關文獻報告甚少，其發病原因尚不清楚。據目前文獻報道其發生可能與乙醇暴露、十二指腸反流、核黃素缺乏和缺鋅有關[2, 10-12, 15]。其中，煙草接觸和乙醇濫用是引起食管表皮樣化生最常見的兩大原因[2, 16]。另外，研究指出食管角化是由胃酸反流引起慢性刺激的不尋常的反應[2]。然而，在胃食管反流的情況下，更常見的化生是Barrett上皮的產生[17]。根據目前已有文獻報道，食管表皮樣化生主要見于中老年患者的中遠端食管，女性患者略占優勢，年齡從30～80歲不等，并以60歲以上者居多，臨床上缺乏特征性癥狀，多數患者表現為吞咽困難、吞咽痛，部分患者可無癥狀，多在行內鏡檢查時無意中發現，此外，還有患者表現為胃食管反流、賁門失弛緩癥等其他癥狀[2, 11]。

3 內鏡及病理特征

迄今為止，國內外有關食管表皮樣化生文獻報道十分有限。最初于1997年，Nakanishi等報道了類似的病理學特征，稱之為“表皮化”，在食管癌的手術切除標本中，檢測到一個不規則形狀的區域未被Lugol碘染色。2006年Fukui等報道了1例位于胃食管交界處近端具有表皮樣化生特征的小病變，這是最早的一篇報道，同時描述了表皮樣化生的內鏡和病理表現[12]。在Ezoe等[12]的病理結果研究中，內窺鏡檢查顯示這些表皮樣化生特征性病灶中有共同的特征:(1)清晰的分界；(2)略微升高的白色、扁平隆起形狀；(3)呈半透明的鱗片狀或粗糙的表面；(4)未見Lugol碘染色，未見粉紅色癥；(5)窄帶成像內鏡(NBI)下未顯示褐色區域，微血管不清晰或不可見。這些病變的病理特征是鱗狀上皮具有發育良好的顆粒細胞層，伴有局部角化不全的高角化不全和輕度的乳頭周圍淋巴細胞浸潤，并且與皮膚的正常表皮非常相似，上皮表層厚的角質層及清楚的顆粒層是均勻的。活檢標本檢查顯示：(1)伴有食管角化不全的淺層鱗狀上皮和輕度基底細胞增生；(2)可觀察到食管角化不全伴有透明嗜酸性細胞質和平行于表面取向的小細胞核。這些內窺鏡檢查結果與淺表性食管癌(ESCC)相似[18]。值得注意的是，使用NBI能夠更好地描繪病變，早期ESCC可通過染色內鏡檢查(CE)檢測，特別是在使用Lugol溶液后。由于CE不是常規檢測，因此使用輔助光學成像模式(如NBI)來更好地識別和描繪胃腸道中的細微病變至關重要。淺表性食管癌在內鏡白光下主要表現為不規則白色角化物質，未覆蓋處略微發紅,病灶處微隆起或凹陷，黏膜比較粗糙,周圍可伴有小結節或糜爛；CE下呈紅色征，NBI下未形成茶褐色區域，微血管不清晰或不可見[19]。病理特征：常見于基底層型鱗狀細胞癌。由于表皮樣化生的內鏡特征與淺表性食管癌類似，因此在內鏡檢查時必須對這一病變給予足夠的重視。

4 診斷與鑒別診斷

白色斑病本身是一個組織學上非特異性的術語，并不總是代表角化過度。食管中的黏膜斑塊相對常見，其病因是多種多樣的，其中大多以糖原性棘皮病最為常見[20]。食管表皮樣變肉眼觀主要表現為食管白色斑片狀或結節狀病變,缺乏典型的臨床表現,內鏡下主要表現為黏膜白斑，病理特征顯示增生上皮、突出的顆粒細胞層和局部角化不全癥。各種病因均可引起類似的食管黏膜表皮樣改變，故只有認真排除各種可能的病因后才能作出本病診斷。確定食管角化過度時需要考慮的鑒別診斷包括病毒感染(鱗狀乳頭狀瘤、人乳頭瘤病毒引起的乳頭狀瘤)、真菌感染(白色念珠菌、布拉氏酵母菌)、炎性反應(嗜酸性粒細胞性食管炎、胃食管反流病)、食管異位皮脂、維生素儲備紊亂(維生素A缺乏、維生素E過剩)和皮膚疾病(黑棘皮病、大皰性類天皰瘡)。

4.1 真菌性食管炎 真菌性食管炎是指真菌侵襲食管黏膜所致的炎性反應,以條件致病菌酵母菌,尤其以白色念珠菌為主[21-22]。雖然念珠菌被認為是人類胃腸道的正常菌群，但當存在不平衡時，它會引起疾病。近年來由于長期應用大劑量抗生素、糖皮質激素、抑酸劑等藥物以及損害機體免疫功能的疾病人群的增加, 真菌性食管炎發病率報道有明顯上升趨勢。根據目前報道，男性患者的真菌性食管炎發病率高于女性患者，多見于40歲以上患者，且發病率隨著年齡的增長而增加。臨床表現主要為胸骨后燒灼感或疼痛不適、咽部不適感、反酸噯氣、上腹部悶脹不適等表現，部分患者可無食管炎癥狀[23-24]。在食管胃十二指腸鏡下可見白色黏膜斑塊樣病變，呈豆腐渣樣物或奶酪樣物, 不易用水沖去, 可以相互融合，病變多分布在食管中下段, 而上段和全段分布則相對較少[25]。按Kodsi等級將內鏡下念珠菌性食管炎表現分為4級，Ⅰ級:少數隆起白斑, 直徑<2 mm；Ⅱ級:多個隆起白斑, 直徑>2 mm；Ⅲ級:融合的線樣或結節樣斑塊, 伴充血和潰瘍;Ⅳ級:具有Ⅲ級表現并黏膜易脆, 有時伴管腔狹窄。組織學特征：大多數念珠菌食管炎病例中存在黏膜炎性反應，通常表現為上皮再生，上皮內中性粒細胞和淋巴細胞增多[26]。當同時存在的上皮內中性粒細胞和增多的淋巴細胞，特別是超級帶狀中性粒細胞和周圍毛細血管或CD4+主導的淋巴細胞時應該考慮念珠菌性食管炎的可能。內鏡下細胞刷片鏡檢、細菌培養或病理活檢是確診的主要手段。當行載玻片革蘭染色找到菌絲體或孢子時，基本可診斷為真菌性食管炎。

4.2 食管異位皮脂腺 大多數皮脂腺與毛發覆蓋區域的毛囊有關，稱為毛囊皮脂腺。獨立于毛囊的皮脂腺也存在于黏膜邊緣和修飾皮膚區域，所有皮脂腺的結構基本相似。皮脂腺異位癥也叫迷脂癥，由Fordyce在1896年最先描述,故又稱為Fordyce病[27]。該病是由于皮脂腺發育的生理性變性和皮脂腺增生所致，發生于食管黏膜者稱之為食管異位皮脂腺。臨床上少見，常因其他疾病或體檢行胃鏡檢查時被醫生發現?；颊叨嘁陨细雇?、上腹部不適、反酸燒心、胸骨后哽咽感、進食異物感等癥狀就診，癥狀多由并存的其他食管、胃病病變所解釋，其中胸骨后哽咽感、進食異位感與食管多發性皮脂腺異位相關性強[28]。內鏡下特征[29]：病灶以食管中下段居多，表面可光滑或粗糙，多呈顆粒樣改變，(淡)黃色、灰白色或黃白色，彈性好，組織軟，與周圍組織分界清楚。病理特征：顯微鏡下可見非角化的鱗狀上皮下分葉狀排列的細胞巢，細胞呈多角形或圓形，胞質豐富，細胞核小，常呈團或簇巢狀生長，可呈分葉狀結構，部分呈空泡狀改變。病灶形態與正常皮脂腺一致。病變分布于鱗狀上皮下、黏膜固有層內，可以見到皮脂腺與鱗狀上皮的延續，部分細胞巢中央可見導管，切面下可見皮脂腺包繞入鱗狀上皮中。由于該病非常少見，內鏡醫師往往將其誤診為食管真菌感染、黃斑瘤、乳頭狀瘤等其他常見疾病。

4.3 食管糖原性棘皮病 食管糖原性棘皮病是一種未知發病機制和病因的良性疾病，可能代表退化或反應涉及鱗狀食管上皮的現象，以增生性鱗狀細胞多灶性斑塊為特征，實體上皮細胞內有豐富的糖原沉積物。糖原性棘皮病似乎沒有臨床意義，只有當外觀不典型和/或臨床懷疑食管疾病時，才應使用內窺鏡檢查。其中7.8%可以在內窺鏡程序中被識別[30]，據最新報道指出，內鏡下食管診斷為糖原性棘皮病占小兒食管活檢的1.3%[31]。病變在內鏡下呈灰白色斑塊，能涉及任何食管部位，其中以食管遠端1/3最為常見，并且在食管下部比在食管上部更突出，直徑通常<10 mm，呈多發、大小均勻、橢圓形或圓形隆起[32]。組織學上，增生性鱗狀上皮具有細長的脊和增大的成熟鱗狀細胞，具有清晰的細胞質，上皮細胞通過充滿糖原的大鱗狀細胞的增殖而增厚。這些細胞用高碘酸希夫(PAS)染色顯示陽性，并且通過用淀粉酶(消化糖原的酶)預處理染色消除。雖然發病機制尚不清楚，但據已有文獻推測其可能與胃食管反流、胰島素抵抗和代謝綜合征等疾病有關[20, 33]。

4.4 食管乳頭狀瘤(ESCP) 食管乳頭狀瘤為起源于食管鱗狀上皮的息肉樣良性腫瘤，由Adler于1959年首次報道，成人患病率0.01%～0.45%[34]。大多數ESCP是單發的,臨床表現無特異性，以上腹部癥狀多見，少數病例有胸骨后痛，吞咽困難,在內窺鏡檢查中偶然發現。最近一項土耳其的研究報道指出食管乳頭狀瘤中高危型人乳頭瘤病毒(HPV)的存在，可能與該病毒在食管腫瘤發病機制中的作用有關[35]。然而，大多數病變是在沒有感染HPV的情況下發現的[36]。食管乳頭狀瘤是一種良性食管病變， Daniels[37]指出內鏡下表現為下述3種典型特征：外生生長、疣狀和交叉表面血管的息肉樣病變患者在組織學上往往被確認為食管乳頭狀瘤。病理特征：單個指狀突起，表層的鱗狀上皮呈乳頭狀增生，其中包含有小血管的結締組織核心。因此，在NBI上通過血清蛋白電泳(SPE)表面可以觀察到幾條褐色線條。

5 治療與預后

Ezoe等[12]報道在對食管表皮樣化生患者的短期隨訪中，病變的形態和大小沒有變化。因此對于早期食管角化病變，可定期隨訪，動態觀察黏膜病變的形狀和大小。充分的隨訪不僅要關注白斑的內鏡區域，還要包括周圍的黏膜背景。當黏膜白斑出現惡性傾向且無法與早期食管癌鑒別，或出現咽下疼痛、吞咽困難、阻塞不適等臨床癥狀，嚴重影響患者生命質量時可考慮行內鏡下治療或手術治療，具體視病變性質、患者全身狀況、醫療技術水平而定。鄰近鱗狀細胞發育不良和鱗狀細胞癌的高發率表明食管表皮樣化生可能是一種癌前病變，與未受累的鱗狀黏膜相比，這些病變中后期出現的頻率增加[2]。雖然目前研究未明確證明口腔角化不典型增生或食管表皮樣化生是惡性的，但這些病變在基因組學上是不穩定的并且可能具有癌前病變性質。對于早期食管角化病變，定期復查及時干預，預后可；但對于食管角化不典型、異型性大的黏膜病變需警惕向食管癌的進展。

6 小結與展望

食管表皮樣化生臨床上較罕見，且缺乏典型的臨床表現及鏡下特征，內鏡醫師往往將其誤診為其他相對較常見疾病。大多數病變可根據其內鏡外觀和常規活檢結果以及黏膜下病變內鏡切除來診斷。是否進一步治療通?；谠\斷的可信度以及病變是否引起癥狀而定。食管鱗狀細胞癌與許多過度角化狀態有關，進行常規內鏡下篩查是十分必要的。雖然有研究指出關于表皮樣化生與食管鱗癌之間存在一些關聯，但表皮樣化生是否為食管鱗癌的前體病變尚未得到確切證實。在獲得和證實這些信息之前，如何處理經活檢證實為表皮樣化生但沒有發育不良或惡性腫瘤的患者可能仍是臨床上的一大難題。