嗜酸性粒細胞性心肌炎研究進展

王燕，程麗君綜述 葉嵐審校

嗜酸性粒細胞性心肌炎(eosinophilic myocarditis，EM)是一種罕見的心肌疾病，其主要是嗜酸性粒細胞增多所致的心肌損傷，由于臨床表現(xiàn)的多樣性、診斷的困難性以及目前國內(nèi)尚沒有文獻對該疾病進行完整敘述，因此嗜酸性粒細胞性心肌炎尚未被國內(nèi)心內(nèi)科醫(yī)師所熟知，本文就嗜酸性粒細胞性心肌炎的流行病學(xué)、病因?qū)W、臨床表現(xiàn)、病理生理學(xué)、實驗室及影像學(xué)檢查、治療及預(yù)后研究進展作一詳細論述。

1 流行病學(xué)

嗜酸性粒細胞對心肌的損傷，最早由Wilhelm L?ffler提出， 稱其為“嗜酸性粒細胞增多的纖維性心內(nèi)膜炎”[1]。自此，嗜酸性粒細胞對心肌損傷的研究愈來愈多。在疑似心肌炎的病例活檢中發(fā)現(xiàn)其發(fā)病率為0.1%[2]，行心臟移植術(shù)的患者嗜酸性粒細胞性心肌炎的發(fā)病率有不同的報道，在3%～7%[3]。

2 嗜酸性粒細胞增多病因?qū)W

嗜酸性粒細胞增多可發(fā)生于反應(yīng)性嗜酸性粒細胞增多性疾病、特發(fā)性嗜酸性粒細胞增多綜合征(idiopathic hypereosinophilic syndrome,IHES)、嗜酸性肉芽腫合并多血管炎(eosinophilic granuloma with polyangitis,EGPA)、骨髓克隆性疾病、心臟移植術(shù)后、腫瘤性疾病等。在最近的研究中，1/3嗜酸性粒細胞相關(guān)性心臟損傷發(fā)生在EGPA，20%發(fā)生在HES[4]。

2.1 反應(yīng)性嗜酸性粒細胞增多 反應(yīng)性嗜酸性粒細胞增多由寄生蟲感染、過敏反應(yīng)、藥物反應(yīng)、炎性反應(yīng)等引起。例如：強葉性胸甲、弓形蟲、血吸蟲等寄生蟲感染可引起嗜酸性粒細胞增多；過敏性鼻炎、過敏性哮喘等有反應(yīng)性嗜酸性粒細胞增多；可引起嗜酸性粒細胞增多的藥物包括抗菌藥物(兩性霉素B、氨芐西林、氯霉素、青霉素、四環(huán)素、鏈霉素、頭孢菌素、磺胺類藥物和抗結(jié)核藥物)、抗精神病藥物(氯氮平)、抗炎藥(吲哚美辛、氧苯巴唑、苯巴唑)、利尿劑(乙酰唑胺、氯噻酮、氫氯噻嗪和螺內(nèi)酯)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(卡托普利、依那普利)、強心藥物 (多巴酚丁胺、地高辛)、其他(破傷風(fēng)類毒素、甲基多巴、阿米替林、利那度胺和磺脲)。通常，藥物停用7～10 d后嗜酸性粒細胞可恢復(fù)正常。此外，一些炎性疾病(如炎性腸病、嗜酸性粒細胞性肺炎等)也可引起反應(yīng)性嗜酸性粒細胞增多。

2.2 嗜酸性肉芽腫性多血管炎 嗜酸性肉芽腫性多血管炎(EGPA,舊稱Churg-Strauss綜合征)，是一種罕見的自身免疫性血管炎，發(fā)病率低于3/百萬。其病理學(xué)特點是彌漫壞死性血管炎合并血管外肉芽腫。EGPA是一種多系統(tǒng)疾病，血管炎主要累及中小動脈，其典型臨床特征包括哮喘、鼻竇炎、短暫性肺浸潤和神經(jīng)病變。抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)和嗜酸性粒細胞常有增多。嗜酸性粒細胞占白細胞分類計數(shù)10%以上，40%～60%的病例中ANCA呈陽性。27%～47%的患者有心臟受累，表現(xiàn)形式有心肌炎、心力衰竭、心包炎、心律失常、冠狀動脈炎、瓣膜病、心腔內(nèi)血栓形成。其中嗜酸性粒細胞性心肌炎是EGPA最常見的心臟表現(xiàn)之一，臨床特征的多樣性取決于嗜酸性粒細胞增多的潛在原因。在發(fā)病前，約2/3的患者有普通感冒癥狀，1/3的患者有支氣管哮喘、鼻炎等過敏性疾病的癥狀。嗜酸性粒細胞性心肌炎的表現(xiàn)與其他類型的心肌炎相似，可表現(xiàn)為胸痛、呼吸困難、疲勞、心悸或暈厥等[5]。其嗜酸性粒細胞計數(shù)顯著高于EGPA其他心臟表現(xiàn)形式的患者。心臟受累是長期預(yù)后不良和過早死亡的主要預(yù)測因素，病死率為50%[6]。

2.3 特發(fā)性嗜酸性粒細胞增多綜合征 高嗜酸性粒細胞綜合征(hypereosinophilic syndrome,HES)也被稱為特發(fā)性嗜酸性粒細胞增多綜合征，是一種罕見的骨髓前體細胞克隆增殖性血液病。其特征是不明原因的持續(xù)性嗜酸性粒細胞增多。Chusid 等將HES定義為不明原因的嗜酸性粒細胞> 1 500/mm3，持續(xù)時間超過6個月，且存在器官受累的證據(jù)。器官受累最常見的是皮膚病變，其次是肺和胃腸道損傷。約20%的HES患者出現(xiàn)心臟受累，這些患者的病死率更高。

2.4 腫瘤 嗜酸性粒細胞增多可能與一些腫瘤相關(guān)，如肺、胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤。某些類型的血液系統(tǒng)腫瘤也可出現(xiàn)嗜酸性粒細胞增多，如T細胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤、急性淋巴細胞性白血病、肥大細胞增多癥、急性和慢性髓系白血病、骨髓增生異常綜合征等。

3 嗜酸性粒細胞致心肌損傷機制

嗜酸性粒細胞由骨髓產(chǎn)生，約占骨髓有核細胞的6%。刺激嗜酸性粒細胞增多的細胞因子主要有巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、白細胞介素(IL)-3和IL-5。IL-5由Th2淋巴細胞產(chǎn)生，是刺激嗜酸性粒細胞的主要生長因子[7]。這些細胞因子還參與嗜酸性粒細胞的活化、趨化和脫顆粒。嗜酸性粒細胞細胞質(zhì)中充滿了特異性的嗜酸性顆粒和非嗜酸性顆粒。它們含有陽離子蛋白如髓磷脂堿性蛋白(MBP)、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白(ECP)、嗜酸性粒細胞源性神經(jīng)毒素(EDN)和嗜酸性粒細胞過氧化物酶(EPO)等。這些顆粒可嚴重損害內(nèi)皮細胞、激活血小板、削弱血栓調(diào)節(jié)蛋白的抗凝作用[8]，還可通過免疫系統(tǒng)的激活引起組織損傷和器官功能障礙。心內(nèi)膜對這些心臟毒性物質(zhì)尤其是MBP和ECP很敏感。

嗜酸性粒細胞對心臟組織的損傷是通過釋放嗜酸性顆粒物質(zhì)介導(dǎo)的，這些顆粒物質(zhì)也可激活肥大細胞導(dǎo)致心肌纖維化[9]。嗜酸性粒細胞在骨髓中產(chǎn)生，在IL-5等物質(zhì)的作用下釋放到外周血液中，并通過趨化因子eotaxins遷移到呼吸道、胃腸道、皮膚等組織中。近年來動物實驗?zāi)Ｐ桶l(fā)現(xiàn)了eotaxin(CC11、CCL24)及eotaxin受體(CCR3)在心臟組織的表達[10]。血栓形成主要是嗜酸性粒細胞對心內(nèi)膜的損傷造成的，嗜酸性粒細胞還可通過增加組織因子的表達及破壞血栓調(diào)節(jié)蛋白來改變?nèi)砟獱顟B(tài)，進而促進血栓的形成[11]。嗜酸性粒細胞對心臟組織的損傷包括急性心肌炎、血栓形成、心肌纖維化3個階段。其對心臟損傷程度取決于趨化嗜酸性粒細胞的刺激、嗜酸性粒細胞活化程度及其浸潤時間。重度嗜酸性粒細胞增多對心臟的損害更為常見。Gottdiener等[12]將嗜酸性粒細胞對心臟組織的損傷描述為3個階段:第一階段為急性壞死階段。嗜酸性粒細胞進入組織并釋放顆粒蛋白后導(dǎo)致細胞壞死，這一階段心肌活檢顯示MBP、ECP和EPO沉積。第二階段為血栓形成階段。嗜酸性粒細胞陽離子蛋白與血栓調(diào)節(jié)蛋白上的陰離子蛋白結(jié)合，致使血栓調(diào)節(jié)蛋白—凝血酶復(fù)合物無法形成，失去抗凝作用，促進血栓形成。第三階段為纖維瘢痕階段。嗜酸性粒細胞可通過促進成纖維細胞活化、增殖，細胞外基質(zhì)增多等導(dǎo)致心內(nèi)膜和心臟瓣膜增厚纖維化，心室順應(yīng)性降低，最終導(dǎo)致限制性心肌病及心臟瓣膜功能障礙。 嗜酸性粒細胞對心包及冠狀動脈的損傷鮮有報道，嗜酸性心包炎可進展為限制性心包炎[13]，嗜酸性冠狀動脈炎可導(dǎo)致血管痙攣性心絞痛的發(fā)生[14-15]。

4 實驗室及影像學(xué)檢查

4.1 心臟損傷標志物 嗜酸性粒細胞計數(shù)及心臟損傷標志物(如肌酸激酶、肌鈣蛋白)水平在絕大多數(shù)EM患者中均有升高。 從本質(zhì)上講，嗜酸性粒細胞升高的患者出現(xiàn)心臟癥狀應(yīng)高度懷疑EM。然而，外周血嗜酸性粒細胞在EM的早期可能并不升高，且在一小部分人群中，外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)始終不上升。炎性指標如CRP、ESR常有升高。腦鈉肽、循環(huán)細胞因子、細胞外基質(zhì)降解相關(guān)標志物以及新的生物標志物如正五聚蛋白、半乳糖凝集素和生長分化因子可有升高。但這些指標不升高并不能排除EM。此外，這些生物標志物也不是EM的特異性指標[16]。

4.2 心電圖 心電圖是疑似心肌炎患者的一線檢查之一。EM患者心電圖可顯示為：竇性心動過速、室上性心動過速、傳導(dǎo)阻滯或非特異性ST段異常。QRS波時間延長提示臨床結(jié)局及預(yù)后較差。雖然患者心電圖常常是異常的，但其主要表現(xiàn)為ST-T段異常，對心肌炎的診斷敏感性和特異性都不高[16]。

4.3 超聲心動圖 超聲心動圖是診斷EM非常有用的檢查手段。它不僅有助于排除其他原因所引起的心臟癥狀，同時還可評估心室大小、室壁厚度、心室收縮和舒張功能，監(jiān)測心包積液的產(chǎn)生及其動態(tài)變化。如上所述，根據(jù)嗜酸性粒細胞對心臟損傷的程度，將心肌損傷分為3個階段。第一階段，即心肌壞死階段，此階段超聲心動圖沒有可與其他類型的心肌炎區(qū)分的特征性表現(xiàn)[17]。在暴發(fā)性心肌炎病例中，通常可觀察到左室肥厚、舒張功能受限和收縮功能下降。然而，非暴發(fā)性EM患者超聲心動圖可出現(xiàn)從嚴重左室收縮功能障礙到幾乎正常的超聲心動圖等一系列非特征性表現(xiàn)。在血栓形成階段，病變累及心內(nèi)膜和瓣膜，在心尖部可有血栓形成。最后的纖維化階段，超聲心動圖常常表現(xiàn)出心肌瘢痕和限制性心肌病的特征。

4.4 心臟CT和PET-CT 心臟CT可用于排除伴有胸痛癥狀的EM患者出現(xiàn)嚴重的冠狀動脈疾病。此外，在無法接受心臟磁共振(CMR)檢查的患者中，CT是一種非侵入性檢測心肌炎的替代方法。組織學(xué)證實的EM患者，心臟增強CT掃描顯示，左心室心內(nèi)膜下彌漫性密度減低。PET-CT在評估引起嗜酸性粒細胞增多的潛在原因方面起著重要作用，此外，PET-CT不僅可以檢測出心肌受累，而且可以區(qū)分炎性損傷和心肌纖維化[18]。

4.5 心臟磁共振(CMR) 心臟磁共振是目前無創(chuàng)診斷心肌炎的金標準。根據(jù)普遍接受的 Lake Louise標準[19]，如果滿足以下3個標準中的至少2個，CMR提示心肌炎:(1)T2加權(quán)圖像上局灶性或全部心肌信號增強；(2)在釓增強的T1加權(quán)圖像中，與骨骼肌相比，心肌早期釓增強比率增加；(3)晚期強化T1加權(quán)圖像中，在非缺血區(qū)域至少有一處局灶性心肌損傷。此外，左室收縮期功能障礙或心包積液也支持心肌炎的診斷。相比其他類型的心肌炎,EM往往是心內(nèi)膜下片狀或彌漫性的晚期增強。相對于缺血性心臟病,EM心內(nèi)膜下晚期強化增強并不局限于冠狀動脈所支配的范圍[20]。此外， CMR還可以檢測出心肌纖維化。

4.6 內(nèi)膜活檢(EMB) EMB是診斷EM的金標準，盡管它的敏感性和特異性有限[21-22]。EMB表現(xiàn)為彌漫性心肌壞死，伴廣泛心肌間質(zhì)嗜酸性粒細胞浸潤、局灶性心肌細胞溶解、血管周圍浸潤和心肌間質(zhì)纖維化[23]。局灶性心肌炎或嗜酸性粒細胞浸潤尚不嚴重的病例中，由于取樣誤差，可能會出現(xiàn)陰性的活檢結(jié)果。因此，臨床高度懷疑EM的患者，建議重復(fù)進行心肌活檢[24]。

5 治療及預(yù)后

通常，EM急性期患者均應(yīng)嚴格限制活動，并在6個月內(nèi)禁止體育活動。在以往發(fā)表的病例分析中，大多數(shù)出現(xiàn)心力衰竭或心律失常的EM患者按照當(dāng)前相應(yīng)指南進行管理及治療后可獲得一定緩解，嚴重病例采用了機械循環(huán)支持或心臟移植[25]。

EM患者需根據(jù)其潛在病因進行相應(yīng)治療。過敏或寄生蟲感染的患者，應(yīng)針對性地消除致病因素及抗寄生蟲治療。與融合基因FIP1L1、PDGFRA(血小板衍生生長因子受體)和PDGFRB(血小板衍生生長因子受體β)相關(guān)的骨髓增生性疾病中，均存在酪氨酸激酶基因突變，這類患者通常對酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼比較敏感。EM患者，在使用伊馬替尼治療的初始幾天建議預(yù)防性的使用類固醇激素[26]。對于特發(fā)性HES的患者，皮質(zhì)類固醇激素是一線療法。激素抵抗或者需減少激素用藥的患者，可使用羥基脲和干擾素-α進行細胞減滅治療,或者使用其他免疫抑制劑如環(huán)孢霉素等。高風(fēng)險的骨髓克隆性疾病或特發(fā)難治性HES的患者可以考慮采用同種異體干細胞移植[27]。皮質(zhì)類固醇激素是EGPA患者主要的治療手段，建議每日1 mg/kg強的松進行治療，并緩慢減量[28]。如果出現(xiàn)病情進展，往往使用皮質(zhì)類固醇激素聯(lián)合免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤進行治療。最近，人們提出了嗜酸性粒細胞心肌炎新的治療方法。在目前已知的眾多嗜酸性粒細胞受體中，只有IL-5受體a、趨化因子受體CCR3、唾液酸結(jié)合免疫球蛋白樣凝集素8等幾個受體是相對特異性的，因此可以針對這些受體進行靶向治療[29]。Mepolizumab(美泊利單抗)是一種人源性單克隆抗體，可抑制IL-5與嗜酸性粒細胞受體結(jié)合，主要優(yōu)點是可以有效減少類固醇激素的使用[30]。但目前仍缺乏隨機試驗證實Mepolizumab治療EM的有效性，因此還未廣泛使用。EM患者預(yù)后取決于心內(nèi)膜纖維化程度及其相關(guān)并發(fā)癥，5年病死率為30%。

綜上，EM是一種罕見的疾病，當(dāng)心肌炎的患者外周血嗜酸性粒細胞增多時需考慮到此疾病。超聲心動圖、CMR等在診斷過程中起到重要作用，但EM的確診需要心肌活檢。EM患者需根據(jù)其潛在病因進行特異性治療，其中激素及免疫抑制是大多數(shù)EM患者的主要治療手段。