丁苯酞注射液對基底節(jié)區(qū)腦梗死急性期患者神經(jīng)功能保護(hù)作用及對側(cè)支循環(huán)建立的影響

杜洪彬

[摘要] 目的 探討丁苯酞注射液對基底節(jié)區(qū)腦梗死急性期患者神經(jīng)功能保護(hù)作用及對側(cè)支循環(huán)建立的影響。方法 收集本院2017年1月～2019年2月收治的64例基底節(jié)區(qū)腦梗死患者作為觀察對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各32例。對照組給予神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療，觀察組加用丁苯酞注射液治療，療程均為2周。評估兩組神經(jīng)功能、側(cè)支循環(huán)建立、血清血管生成素-1（Ang-1）改善情況，并記錄不良反應(yīng)。 結(jié)果 觀察組側(cè)支循環(huán)建立成功率為78.13%，明顯高于對照組的53.13%（P<0.05）;治療2周，12周后，觀察組NIHSS評分均明顯低于對照組（P<0.05）;觀察組血清Ang-1含量均明顯高于對照組（P<0.05）;組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 丁苯酞注射液對基底節(jié)區(qū)腦梗死急性期患者具有明顯的神經(jīng)功能保護(hù)作用，其機(jī)制可能與有利于促進(jìn)腦梗死部位的側(cè)支循環(huán)建立、上調(diào)血清Ang-1表達(dá)有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 丁苯酞注射液;基底節(jié)區(qū)急性腦梗死;神經(jīng)功能;側(cè)支循環(huán)

[中圖分類號] R743.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）28-0105-04

[Abstract] Objective To investigate the neuroprotective effect of butylphthalide injection on patients with acute cerebral infarction in basal ganglia and its influence on the establishment of collateral circulation. Methods 64 patients with cerebral infarction basal ganglia in our hospital from January 2017 to February 2019 were enrolled in the study. They were divided into two groups according to the random number table， with 32 cases in each group. The control group was given routine treatment in neurology， and the observation group was treated with butylphthalide injection. The course of treatment was 2 weeks. Neurological function， establishment of collateral circulation， improvement of serum angiopoietin-1 （Ang-1）， and adverse reactions were recorded. Results The success rate of collateral circulation in the observation group was 78.13%， which was significantly higher than that （53.13%） in the control group （P<0.05）. After 2 weeks and 12 weeks of treatment， the NIHSS score in the observation group was significantly lower than those in the control group （P<0.05）. Serum Ang-1 level in the observation group was significantly higher than that of the control group（P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion Butylphthalide injection has obvious neuroprotective effect in patients with acute cerebral infarction in basal ganglia. The mechanism may be related to the establishment of collateral circulation and up-regulation of serum Ang-1 expression.

[Key words] Butylphthalide injection; Basal ganglia acute cerebral infarction; Nerve function; Collateral circulation

腦卒中是導(dǎo)致我國人民死亡及成年人殘疾的首位原因，而在所有腦卒中類型中，腦梗死約占79%，又以基底節(jié)為腦梗死最好發(fā)部位[1]。腦梗死是因供血動脈出現(xiàn)狹窄或閉塞，引起腦組織缺血缺氧而導(dǎo)致神經(jīng)元壞死，從而出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損的癥狀及體征。溶栓治療是當(dāng)前缺血性腦血管病急性期最直接、最有效的治療方案，但因溶栓治療時間窗的限制及禁忌證，腦梗死患者中獲得溶栓治療的不足5%[2]。

丁苯酞注射液屬于一種人工合成的消旋正丁基苯酞，具有多靶點(diǎn)抗腦缺血作用，但當(dāng)前有關(guān)丁苯酞注射液在腦梗死急性期的作用機(jī)制的研究鮮少。研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死的發(fā)展過程中往往伴隨腦動脈側(cè)支循環(huán)的建立和開放[3]。腦動脈側(cè)支循環(huán)是指當(dāng)大腦的供血動脈嚴(yán)重狹窄或閉塞時，血流通過其他血管如側(cè)支或新形成的血管吻合到達(dá)缺血區(qū)，從而使缺血組織得到不同程度的灌注代償。側(cè)支循環(huán)的建立和開放不但能夠促進(jìn)動脈血流溝通，增加梗死區(qū)血流灌注，延緩永久性神經(jīng)損傷發(fā)生過程，而且有利于縮小神經(jīng)損傷的范圍和數(shù)量，降低病死率及出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險。因此，如何構(gòu)建良好的腦側(cè)支循環(huán)，以改善腦梗死患者的預(yù)后，是當(dāng)前神經(jīng)內(nèi)科研究的熱點(diǎn)。血管生成素（Angiopoietin，Ang）是一族分泌型的生長因子，Ang家族具有促進(jìn)血管新生、免疫調(diào)節(jié)及神經(jīng)保護(hù)等生理功能。Ang-1作為血管生成素家族的重要一員，已被證實(shí)可以明顯改善腦缺血后腦血流灌注、改善腦缺血后神經(jīng)功能[4]。本研究重點(diǎn)探討丁苯酞注射液對基底節(jié)區(qū)腦梗死急性期患者神經(jīng)功能保護(hù)作用及其潛在的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院自2017年1月～2019年2月收治的64例基底節(jié)區(qū)腦梗死患者作為觀察對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均經(jīng)頭顱CT、MRI檢查確診，且均符合《中國腦血管疾病分類2015》[5]中有關(guān)基底節(jié)區(qū)腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均為大腦中動脈區(qū)腦梗死;（2）首次發(fā)病，24 h內(nèi)入院治療;（3）知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死、大面積腦梗死、其他部位腦梗死患者;（2）存在顱內(nèi)出血及出血傾向者;（3）合并有嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能不全者;（4）合并嚴(yán)重感染及惡性腫瘤者。按隨機(jī)數(shù)字表法將納入的患者分為兩組，各32例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具可比性。見表1。

1.2 方法

兩組入院后均給予神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)綜合治療，包括調(diào)控血糖血壓、抗血小板聚集、控制感染、降低顱內(nèi)壓、營養(yǎng)腦細(xì)胞以及防治并發(fā)癥等。在此基礎(chǔ)上，觀察組加用丁苯酞治療，丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100041，規(guī)格：100 mL：丁苯酞25 mg與氯化鈉0.9 g）100 mL，靜脈滴注，2次/d，共治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 側(cè)支循環(huán)建立情況檢測? 治療2周后，采取Brilliance 64排螺旋CT（Philips公司）行頭顱CT血管造影（CT angiography，CTA）檢查。采取造影劑濃度實(shí)時監(jiān)控觸發(fā)技術(shù)進(jìn)行掃描，將降主動脈作為監(jiān)測點(diǎn)，觸發(fā)閾值為140 HU。掃描參數(shù)設(shè)置如下：管電壓120 kV、管電流250 mAs、螺距1.10、層厚0.80 mm、層距0.40 mm。掃描范圍如下：主動脈弓下緣至顱頂，足側(cè)向頭側(cè)。對圖像進(jìn)行重建、分析及診斷，觀察側(cè)支循環(huán)建立情況。

1.3.2 神經(jīng)功能評估? 治療前，治療2周、12周后，采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）評估兩組神經(jīng)功能，量表包括意識與定向力、凝視、視野、面癱、上肢運(yùn)動、下肢運(yùn)動、共濟(jì)失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、忽視等內(nèi)容，評分范圍為0～42分，其中，0～1分為正常或近乎正常;2～4分為輕度卒中;5～15分為中度卒中;16～20分為中-重度卒中;21～42分為重度卒中[6]。

1.3.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測? 治療前，治療2周、12周后，抽取兩組空腹靜脈血3 mL，以離心半徑為12.50 cm，經(jīng)3000 r/min離心10 min后，取血清，采用酶聯(lián)免疫分析法檢測Ang-1含量，操作過程嚴(yán)格按照試劑盒（上海滬鼎生物科技有限公司）說明書進(jìn)行。

1.3.4 記錄不良反應(yīng)? 記錄并統(tǒng)計兩組治療期間藥物相關(guān)不良反應(yīng)，包括惡心嘔吐、腹瀉、皮膚瘙癢、過敏性皮炎等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS23.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時點(diǎn)比較采用方差分析，計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組側(cè)支循環(huán)建立情況比較

觀察組側(cè)支循環(huán)建立成功率為78.13%（25/32），對照組側(cè)支循環(huán)建立成功率為53.13%（17/32），組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.433，P=0.035）。

2.2 兩組神經(jīng)功能比較

治療前，兩組NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），至治療2周、12周后，兩組NIHSS評分均明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對照組（P均<0.05）。見表2。

2.3 兩組血清Ang-1含量比較

治療前，兩組血清Ang-1含量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），至治療2周、12周后，兩組血清Ang-1含量均明顯高于治療前，且觀察組明顯高于對照組（P均<0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

治療期間，觀察組出現(xiàn)惡心嘔吐2例、腹瀉1例、皮膚瘙癢1例、過敏性皮炎1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為15.63%（5/32）;對照組出現(xiàn)惡心嘔吐2例、腹瀉1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為9.38%（3/32）。組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.571，P=0.450）。

3 討論

丁苯酞是我國自主研發(fā)的具有腦保護(hù)作用的新藥，其主要活性成分為消旋-3-正丁基苯酞，可保護(hù)血管結(jié)構(gòu)的完整性，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立，并利于增加微血管的數(shù)量與血流速度，顯著改善微循環(huán)，減少梗死面積[7-8]。此外，丁苯酞還可提高抗氧化酶活性，抑制自由基產(chǎn)生，抑制炎癥反應(yīng)，從而減少腦細(xì)胞的死亡，減輕神經(jīng)功能損傷。動物實(shí)驗(yàn)表明，丁苯酞可通過增強(qiáng)大鼠腦組織的抗氧化能力而發(fā)揮較好的腦保護(hù)作用，從而有利于改善大鼠神經(jīng)功能[9]。此次研究結(jié)果顯示，治療2周、12周后，觀察組NIHSS評分均明顯低于對照組，且組間不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性。表明丁苯酞注射液對基底節(jié)區(qū)腦梗死急性期患者具有理想的神經(jīng)功能保護(hù)作用，且安全可靠，該結(jié)果基本與既往文獻(xiàn)[10]報道一致。

腦側(cè)支循環(huán)建立包括Willis環(huán)（一級）、眼動脈和軟腦膜吻合支（二級）、新生血管（三級）三級途徑。一般情況下，一級側(cè)支循環(huán)代償起主要作用，當(dāng)其無法滿足灌注需求時，二級側(cè)支循環(huán)隨即開放，若仍無法滿足，則三級側(cè)支循環(huán)建立[11]。側(cè)支循環(huán)在腦梗死的病理生理過程中發(fā)揮著重要角色，保護(hù)性側(cè)支血管通路的建立與開放，在初始動脈狹窄所致的供血不足、血栓栓塞、血流動力學(xué)減低等病理狀態(tài)下，均可起到實(shí)現(xiàn)血流代償、穩(wěn)定腦血流量、減少缺血對腦組織的損傷、保護(hù)神經(jīng)功能的作用。有研究指出，缺血性腦血管事件發(fā)生后，側(cè)支循環(huán)建立程度與腦梗死的數(shù)量及體積的減少呈正相關(guān)[12]。另有研究表明，側(cè)支循環(huán)良好組的神經(jīng)功能缺損癥狀明顯輕于側(cè)支循環(huán)不良組[13]。此次研究結(jié)果顯示，觀察組側(cè)支循環(huán)建立成功率為78.13%，明顯高于對照組的53.13%。表明丁苯酞注射液對基底節(jié)區(qū)腦梗死急性期患者側(cè)支循環(huán)的形成具有明顯的促進(jìn)作用，而豐富的側(cè)支循環(huán)能夠?qū)θ毖哪X組織起保護(hù)作用，從而有利于減輕神經(jīng)功能缺損程度。

Ang-1屬于血管生成素家族中的一個重要成員，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞周圍組織分泌而來。腦缺血后腦血管的新生是多種因子相互協(xié)同作用的結(jié)果，而Ang-1是血管生成的一個重要調(diào)節(jié)因子。此外，Ang-1已被證實(shí)可通過保護(hù)神經(jīng)元、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、降低血管通透性、促進(jìn)缺血腦組織側(cè)支循環(huán)形成、維持血-腦屏障完整性等多種途徑來改善缺血性腦血管損傷后的神經(jīng)功能[14]。有研究指出，相較于健康對照組，急性腦梗死病例組的血清Ang-1含量顯著降低，且患者病情嚴(yán)重程度與血清Ang-1水平呈負(fù)相關(guān)[15]。此次研究結(jié)果顯示，治療2周、12周后，觀察組血清Ang-1含量均明顯高于對照組。表明丁苯酞注射液能夠有效上調(diào)基底節(jié)區(qū)腦梗死急性期患者血清Ang-1表達(dá)，改善患者神經(jīng)功能，改善預(yù)后。

綜上所述，丁苯酞注射液對基底節(jié)區(qū)腦梗死急性期患者具有明顯的神經(jīng)功能保護(hù)作用，其機(jī)制可能與利于促進(jìn)腦梗死部位的側(cè)支循環(huán)建立、上調(diào)血清Ang-1表達(dá)有關(guān)。

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（收稿日期：2019-07-09）