原發性直腸透明細胞腺癌1例分析

盧光輝　孫綱　劉子源　邵潤東

[摘要] 結直腸透明細胞腺癌是一種非常罕見的惡性腫瘤，病變部位位于直腸者鮮有報道，目前被報道的直腸透明細胞腺癌病例數尚不足10例。病理學檢測仍然是確診的唯一方法，早期診斷、早期治療在一定程度上能延長患者預期生命。本文通過對我科收治的1例原發性直腸透明細胞腺癌患者進行分析，以提高對此病的認識。

[關鍵詞] 直腸腫瘤;腺癌;透明細胞;病例報道;直腸透明細胞腺癌

[中圖分類號] R735.37? ? ? ? ? [文獻標識碼] C? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）28-0138-02

透明細胞腺癌（clear cell adenocarcinoma，CCA）是一種好發于陰道、卵巢、子宮頸、腎臟的少見惡性腫瘤，而直腸的透明細胞腺癌極為罕見[1]。原發性CCA首次報道于1964年，迄今為止國內外被報道的直腸透明細胞腺癌病例數尚不足10例[2]。臨床及病理醫生對其認知有待進一步提高。現將中國人民解放軍聯勤保障部隊第九六七醫院普外科收治的1例直腸透明細胞腺癌病例的診斷治療及近期預后情況報道如下，以提高對該疾病的臨床認識。

1 臨床資料

患者，女，48歲，因便血1個月余入院。既往無特殊病史。查體：全腹軟，無壓痛及反跳痛，全腹未觸及明顯包塊，肝、脾肋下未及，肝區、雙腎區無扣痛。肛診（6 cm）：膝胸位11點-3點方向距肛門約3 cm內可觸及直徑約3 cm腫物，質中，固定，輕壓痛，表面不光滑，指套退出無染血。腫瘤標志物：CA-125 133.46 KU/L↑。盆腔CT示：直腸占位性病變，考慮為直腸癌（封三圖11）。腸鏡示：直腸近肛門3 cm見3.1 cm×2.8 cm大小菜花樣腫物，中央略凹陷，周圍隆起，質地脆，易出血（封三圖12）。腸鏡活檢病理結果為：中分化腺癌。影像學檢查腎臟、其余消化道及全身其他部位均未見腫瘤。臨床診斷：直腸癌，遂行經腹骶聯合直腸癌切除術（折刀位）。術后病理檢查眼觀：送檢為部分乙狀結腸及直腸標本，帶肛門，長約20 cm，距齒狀線3.5 cm處見一潰瘍型腫物3 cm×2.5 cm，邊緣隆起（封三圖13）。鏡檢：透明細胞腺癌（傾向肝樣腺癌約占70%），部分為中分化管狀腺癌;癌組織浸潤腸壁深肌層;淋巴管內見癌栓;上下切緣未見癌累及;腸周淋巴結見轉移癌（2/5）。HE染色下見腫瘤細胞復雜腺管狀結構，胞質豐富透明狀，核異型明顯，腺腔內可見均勻粉染物質（封三圖14）。免疫表型：AFP（++）（封三圖15），D2-40（淋巴管內皮+），GST-π（+++>75%），MRP-1（-），MRP-3（-），P53（-），Pgp-P糖蛋白（-），ToPoⅡ（+<25%Ⅰ級），TS/5FU耐藥標記（-）。病理診斷：（距肛3 cm）直腸原發性CCA，腫瘤病理分期pT2N1M0。手術后恢復良好，并按計劃行FORFOX方案化學治療4個療程及局部放射治療1個療程。目前手術后13個月，病情尚平穩，無復發及轉移征象，但CA-125指標手術后持續高于正常水平，定時隨診，嚴密觀察中。

2 討論

盡管1964年Helstrom和Fisher已首次發現CCA，但其完整的報道仍較為少見，曾有文獻對其進行回顧性分析發現腺瘤中透明細胞樣改變發生率僅為0.086%，且多集中于生殖系統及腎臟，而發生于結直腸的CCA比例更是低于全部CCA的1%[3]。有研究指出目前完整報道的結直腸CCA病例僅20余例[4]，相關學者根據已知報道統計發現結直腸CCA出現的中位年齡為58.6歲，男性好發，且多見于左半結腸，偶可見于右半結腸[1]。結直腸CCA的臨床表現與大腸癌臨床表現相一致，主要集中在腹痛、便血、腹部腫塊、排便習慣改變、消瘦以及后期的腸梗阻表現[5，6]。同時結直腸CCA的發病機制也可能與其他腺癌一致，涉及多基因改變和多步驟的累積過程[7]。雖然從目前報道的少數病例中可以看出，本病的發病與傳統的結直腸癌并沒有明顯的區別，但仍需得到更多病例的隨訪支持。

在本病例報道中，患者臨床特征符合結直腸CCA表現，但有必要排除繼發性CCA，如其他部位透明細胞腺癌結直腸轉移，且患者為女性，子宮內膜異位癥引起的直腸透明細胞腺癌也應引起重視[8]。但術前的CT檢查及既往無已知相關病史均提示本病例為原發性直腸CCA。病理學檢測仍然是確診該疾病的唯一方法。統計發現，該疾病腫瘤直徑為0.8～12 cm，按照表現可分為：潰瘍型、隆起型或息肉型[9]。其鏡下病理表現為：腫瘤細胞腺管樣，中央可見壞死灶，呈乳頭或實行擴張，細胞界限清晰，多為柱形排列，細胞核處于基底部，呈卵圓、多邊或泡狀。相對于管狀腺癌其胞質更為復雜，呈透明狀態，黏液少，細胞核桿形及卵圓形較為少見[10]。特別要指出的是病理層面上，CCA經常與管狀腺癌相伴出現，如本例報道患者前期腸鏡檢查既考慮為腺癌，也正是基于此。相關研究得出CCA可能與普通腺癌一樣來源于腺瘤逐步癌變的過程[11]。

CCA腫瘤細胞可能通過各種途徑轉移至肝、肺等重要臟器，早期診斷、早期治療在一定程度上可提升患者的預后。結直腸CCA的治療原則基本等同于結直腸癌的規范治療，NCCN指南未將其單獨列出，臨床上手術仍為最有效的手段之一，手術后根據病變部位及病理分期及分級情況施與規范化學及放射治療，定期隨訪并結合中藥抗腫瘤治療。相關文獻指出，腫瘤伴有淋巴結轉移者預后相對較差[12]。且AFP可能會抑制人體免疫細胞產生相關抗體導致免疫功能受損，加速腫瘤細胞的生長，促進腫瘤的復發及轉移[13]。本例患者免疫組化提示AFP陽性，且腫瘤已侵犯至腸壁深肌層，部分腸周淋巴結可見轉移癌，均提示可能存在潛在的復發風險，仍需提高警惕。在消化道腫瘤患者中，盡管規范化的根治性手術及術后化學治療方案已逐漸成熟，但其療效仍不樂觀，其轉移率、復發率和死亡率很高。排除手術的局限性和其他不可預知因素，腫瘤細胞的多藥耐藥性也是嚴重影響預后的一大因素。多藥耐藥的發生機制較為復雜，已知的原因可能有藥物分子通過跨膜轉運在細胞內外分布失調，導致藥物分子無法有效作用于胞內靶點;細胞的藥物靶點突變、細胞的自我修復過表達等降低細胞對藥物的敏感性;蛋白激酶C過表達而使相關蛋白磷酸活化;相關蛋白的類膜泵效應胞吐藥物分子[14]。ToPoⅡ和GST-π為已知的多藥耐藥因子，TopoⅡ是真核細胞生存中必不可少的一種核酶， 可直接參與基因的轉錄、修復及分離?；熕幬锿ㄟ^與TopoⅡ的結合可能導致基因的異常復制和轉錄， 是腫瘤化療的重要靶酶。GST-π能降低機體內化療藥物對細胞的毒性作用，是一種藥物代謝酶[15]。且ToPoⅡ為多藥耐藥的不利因素，GST-π為多藥耐藥的有利因素[14]。本例患者免疫組化提示GST-π高表達，而TopoⅡ為低表達，表明患者可能對某些化療藥物存在著耐藥的風險。盡管目前對腫瘤細胞的多藥耐藥發生機制尚不完全明確，但通過已知報道了解到合理應用具有抗腫瘤活性的中藥聯合化療藥物的綜合性治療可以減少腫瘤細胞的復發轉移、降低化療耐藥、延長患者預期壽命[16]。另外，該患者出現持續性CA-125的異常升高。CA-125是起源于胚胎發育期體腔上皮的一種糖蛋白抗原，該抗原可在出生后消失，當結直腸發生惡性病變時，CA-125可被大量釋放至血漿中，是結直腸癌常用的腫瘤標記物，且CA-125水平可能與結直腸癌術后早期復發轉移有關[17-18]。本例患者雖經根治性的手術切除聯合FORFOX方案及局部放射治療，目前療效尚佳，但日后仍有復發甚至轉移的可能，影響預后?？傮w看，結直腸CCA的臨床資料、總結性研究及隨訪情況仍不完善，需進一步深入探討及關注。

[參考文獻]

[1] Kwon TJ，Ro JY，Mackay BJ. Clear-cell carcinoma：an ultrastructural study of 57 tumors from various sites[J].Ultrastruct Pathol，1996，20（6）：519-527.

[2] Oyama Y，Nishida H，Kusaba T，et al. Colon adenoma and adenocarcinoma with clear cell components-two case reports[J].Diagn Pathol，2019，14（1）：37.

[3] Tochio T，Mukai K，Baba Y，et al. Early stage clear cell adenocarcinoma of the colon examined in detail with image-enhanced endoscopy：a case report[J].Clin J Gastroenterol，2018，11（6）：465-469.

[4] 王云帆，趙曉麗，王淑芳，等.原發性結腸透明細胞腺瘤1例并文獻復習[J].臨床與實驗病理學雜志，2014，30（2）：185-188，192.

[5] Hellstrom HR，Fisher ER. Physaliferous variant of carcinoma of colon[J].Cancer，1964，17：259-263.

[6] Mallik AA，Katchy KC. Clear cell adenocarcinoma of the rectum[J].Med Princ Pract，2005，14（1）：58-60.

[7] Shia J.Immunohistochemistry versus microsatellite instability testing for screening colorectal cancer patients at risk for hereditary nonpolyposis colorectal syndrome[J].J Mol Diagn，2008，10 （4）：293-300.

[8] Pokieser W，Schmerker R，Kisser M，et al. Clear cell carcinoma arising in endometriosis of the rectum following progestin therapy[J].Pathol Res Pract，2002，198（2）：121-124.

[9] Rubio CA.Clear cell adenocarcinoma of the colon[J]. J Clin Pathol，1995，48（12）：1142-1144.

[10] Okazawa Y，Takahashi R，Mizukoshi K，et al. A case of clear cell adenocarcinoma arising from endometriosis of the rectum treated by laparoscopic surgery[J]. Int J Surg Case Rep，2014，5（12）：979-983.

[11] Gasljevic G，Lamovec J. Primary clear cell adenocarcinoma of the rectum：A case report[J].Int J Colorectal Dis，2010，25（10）：1259-1260.

[12] Witte DP，Greider MH，DeSchryver-Kecskemeti K，et al. The juvenile human endocrine pancreas：Normal vidiopathic hyperinsulinemichypoglycemia[J]. Seminars in Diagnostic Pathology，1984，1（1）：30-42.

[13] 孫妍，王代文，張奕杰，等.產生AFP的癌臨床病理分析[J].瀘州醫學院學報，2008，（2）：169-172.

[14] 孫綱，韓大躍，關宏偉，等. Wnt/β-catenin及p38MAPK信號通路在人胃癌組織中的表達情況與化學治療預后及多藥耐藥相關性研究[J]. 成都醫學院學報，2017， 12（1）：28-32.

[15] 廉蕊，劉少卿，鄭紀寧，等.多藥耐藥基因相關產物P-gp和Topo-Ⅱ在結直腸癌中的表達及臨床意義[J]. 中國醫學裝備，2018，15（3）：83-85.

[16] 葉嘉諾，鄭堅，朱瑩杰，等.中藥提取物逆轉結直腸癌多藥耐藥的研究進展[J].吉林中醫藥，2017，37（4）：429-432.

[17] 王章奇，楊俊，彭享，等.血清HIF-1α、CA125、CEA、CA19-9聯合檢測對結直腸癌患者術后早期復發轉移的預測價值[J].中國醫藥科學，2019，9（6）：7-10.

[18] 王超，鄭繪霞. MSI、PD-L1及IL-6在結直腸腺癌中的表達及意義[J].中國醫學創新，2018，（26）：36-40.

（收稿日期：2019-07-09）