凝血相關參數對社區獲得性肺炎進展為膿毒癥的預測價值研究進展

潘萌萌，廖明喻綜述 焦光宇審校

社區獲得性肺炎(CAP)是呼吸科的常見病種，同時還是造成膿毒癥的最常見原因[1]。統計發現，膿毒癥患者的病死率為30%～80%，因此如何正確評估CAP患者的病情是臨床醫生急切需要解決的問題。目前臨床上普遍應用肺炎嚴重指數(PSI)分級對社區獲得性肺炎患者進行病情評估，但上述評分涉及指標較多，造成實際操作繁瑣，限制臨床應用。有研究者提出PSI評分中年齡因素所占比重過大，單純依靠該評分是不恰當的[2]。近年來越來越多的國內外研究表明，炎性反應與凝血這兩大系統在社區獲得性肺炎和膿毒癥的發病機制中起到了重要作用，以組織因子(TF)介導的外源性凝血途徑在炎性反應凝血過程的啟動環節中更是占據著重要地位，凝血系統的作用可呈雙刃劍，在炎性反應早期，凝血系統可限制炎性反應在全身的擴散，幫助病情控制，但當炎性反應失衡時，凝血系統可加重其對全身的打擊。鑒于兩者之間的聯系，本文綜述了社區獲得性肺炎進展為膿毒癥時凝血功能紊亂的病理生理機制，以及凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)等凝血相關參數對CAP進展為膿毒癥的預測價值，旨在幫助臨床醫生篩選出高危CAP患者，及時選擇恰當的對癥治療方案，改善CAP患者的預后。

1 社區獲得性肺炎患者凝血系統的變化

CAP指在院外罹患的感染性肺實質炎性反應，其發病部位包括終末氣道、肺泡和肺間質，病原微生物、理化因素、免疫損傷、過敏及藥物等均可為其致病因素。CAP在我國發病率較高，徐悅利等[3]研究發現CAP患者體內存在著不同程度的凝血系統功能紊亂，表明CAP的病情進展與炎性反應及凝血激活密不可分，全身凝血系統功能障礙主要包括凝血活化、抗凝抑制以及纖溶亢進[4-5]。國內外研究已有報道稱PT和APTT可作為感染性疾病病情嚴重程度的早期預測指標。Levi等[6]報道了重癥肺炎患者的影像學嚴重程度與D-二聚體升高程度呈正相關。Querol-Ribells等[7]發現全肺肺炎患者D-二聚體水平明顯高于節段性肺炎患者。Arslan等[8]報道CAP嚴重程度與D-二聚體升高呈正相關。徐悅利等[3]研究表明CAP嚴重程度與D-二聚體和FDPs的變化有緊密聯系，提示肺炎患者體內存在凝血系統紊亂，并隨著病情的加重而加重。

2 膿毒癥患者凝血系統紊亂的病理生理機制

當患者發生CAP時，炎性細胞釋放大量炎性因子破壞血管內皮細胞，從而激活體內的內外源性凝血途徑，同時抗凝纖溶相互作用，使血管內皮受損部位局部產生血栓，限制炎性反應進一步全身蔓延，此時炎性反應與凝血相互牽制，控制CAP患者的病情進展。而當感染后失調的宿主反應使CAP進展為膿毒癥時，炎性細胞釋放大量炎性因子造成炎性反應失控，進一步導致患者體內出現凝血系統功能紊亂，主要包括凝血機制激活、抗凝及纖溶機制的相對抑制，最終使患者體內形成大量微血栓或出血，甚至最終導致多器官功能衰竭(MODS)和彌散性血管內凝血(DIC)，加速病情惡化，加速患者死亡。

2.1 凝血機制激活 既往國內外研究表明膿毒癥患者的凝血系統激活主要由組織因子(TF)介導，在生理情況下，血管內皮細胞和外周血細胞中檢測不到TF的存在，但在炎性反應狀態下，TF被內毒素(LPS)或炎性介質刺激，可以暴露在單核細胞表面；或者位于血管外的TF，可以在血管損傷部位或內皮破壞處出現于血液中，甚至在P-選擇素刺激下，血細胞表面也能表達TF[4]。TF是體內外源性凝血途徑啟動環節中的關鍵性角色[9]，TF與凝血因子Ⅶa組成FⅦa-組織因子復合物 ,在有鈣離子的前提下,產生凝血級聯反應，激活凝血因子Ⅹ ,最終產生大量凝血酶，進而催化纖維蛋白原形成纖維蛋白，沉積在受損的血管內皮表面。

膿毒癥時由于炎性細胞釋放大量炎性介質，破壞血管內皮細胞，造成血管內皮細胞損傷后暴露內皮下膠原，激活內外源性凝血途徑，造成PT、APTT等凝血指標較正常對照組升高。國內已有研究表明，PT、APTT等凝血指標中，PT在高齡膿毒癥患者中最早出現延長[10]，因此推測，PT具有早期預測價值。

2.2 抗凝機制相對抑制 人體內分別有3大生理性抗凝物質，包括絲氨酸蛋白酶抑制物、蛋白C系統和組織因子途徑抑制物，它們分別抑制激活的維生素K依賴性凝血因子(FⅦa除外)、輔因子FⅤa和FⅧa，以及外源性凝血途徑。在膿毒癥導致的凝血系統功能受損中，3種抗凝途徑均可造成損傷；同時內毒素和炎性因子使血管內皮細胞上的血栓調節蛋白和硫酸乙酰肝素的表達減少,造成內皮細胞表面的抗凝狀態轉變為促凝狀態[11-12]。

2.2.1 絲氨酸蛋白酶抑制物：血漿中的絲氨酸蛋白酶抑制物主要有抗凝血酶(AT)、肝素輔因子Ⅱ、C1抑制物等，其中AT占主要地位，其可滅活60%～70%的凝血酶。AT由肝臟和內皮細胞產生，能與凝血酶結合成凝血酶—抗凝血酶復合物(TAT)，從而抑制凝血酶的活性。AT的直接抗凝作用與肝素有關，但生理情況下由于血漿中幾乎無肝素存在，所以其直接抗凝作用很弱，主要通過與內皮細胞表面的硫酸乙酰肝素結合而發揮抗凝功能。膿毒癥時，首先，TAT的形成消耗了大量的抗凝血酶；其次，中性粒細胞釋放蛋白水解酶滅活AT；再次，AT可以滲漏到血管外[13]；最后,肝臟合成能力的下降也是造成AT減少的一個重要原因，這些因素均可導致膿毒癥時AT數量減少以及活性下降。

當CAP發展為膿毒癥時，AT通常因為消耗而較正常對照組降低，而低水平與病死率增高有關[14]。許燕京等[15]研究表明膿毒癥患者的AT-Ⅲ水平可以協助臨床醫生評估病情。Levi等[14]研究也表明嚴重的炎性反應過程中，AT水平的快速降低與預后不良相關聯。

2.2.2 蛋白質C系統：蛋白質C系統主要由以下成分構成，蛋白質C(PC)、凝血酶調節蛋白(TM)、蛋白質S和蛋白質C的抑制物。當凝血酶與血管內皮細胞上的TM結合后，可以使蛋白質C活化，后者可分解FⅧa和FⅤa，從而避免了凝血系統的過度活化。活化蛋白C(APC)除了抗凝血作用外，還具有抗炎、抗細胞凋亡和內皮屏障保護作用，上述效應統稱為APC的細胞保護作用。蛋白C需要依靠血栓調節蛋白(TM)和內皮細胞蛋白C受體(EPCR)活化，從EPCR解離后，APC可以發揮其抗凝血功能。此外 APC還可發揮一定的纖溶作用，首先 APC可以抑制凝血酶的生成；其次 APC可以通過結合纖溶酶原激活抑制物-1(PAI-1從而防止組織纖溶酶原激活物(t-PA)的失活，最后APC還可阻斷凝血酶激活的纖溶抑制物(TAFI)激活[16]。這些抗凝血和纖溶特點是APC在膿毒癥等疾病期間發揮間接保護作用的原因[17]。在生理條件下，PC/APC途徑與促凝血蛋白酶保持平衡，但當炎性反應發生時白細胞介素(IL)-1β等細胞因子可下調內皮細胞上TM的表達[18]，此外，中性粒細胞彈性蛋白酶從內皮表面切割TM，導致TM的活性降低。另外,由于C4結合蛋白增加導致游離的蛋白S減少,也減弱了APC 的功能[19]，這些均可能導致蛋白質C系統功能障礙。

既往研究表明膿毒癥患者的PC和APC水平降低，這與嚴重器官功能障礙，早期病死率和不良后果有關[20]；使用APC治療膿毒癥休克患者，可以顯著降低IL-6、IL-8等炎性介質以及纖維蛋白原和D-二聚體水平[21]，能明顯改善膿毒癥患者的預后。

2.2.3 組織因子途徑抑制物(TFPI)：TFPI是外源性凝血途徑的特異性抑制物，目前認為，TFPI是體內主要的抗凝物質。生理情況下TFPI可與內皮細胞表面的葡糖胺聚糖(GAGs)結合發揮其強大的抗凝作用，GAGs是TFPI發揮作用的前提[9]，而在膿毒癥時，細胞因子的大量釋放抑制了GAGs的正常合成，從而減弱了TFPI的正常功能。研究表明,在內毒素的作用下,TFPI可發生相對缺乏,抑制TF的能力減退，最終導致凝血酶的大量生成[19]。

2.3 纖溶機制相對抑制 人體內主要包括纖溶酶原激活物抑制物(PAI-1)和α2-抗纖溶酶(α2-AP)。在膿毒癥凝血活化最強時，內源性纖維蛋白溶解基本上被關閉。凝血酶引起PAI-1從內皮細胞中釋放，并且可以激活血漿中的纖維蛋白溶解抑制劑(TAFI)，這兩者都將影響纖溶酶原激活，從而減少纖溶酶的凝塊溶解[12]，主要是由患者血漿中PAI-1水平增加造成[5]，既往有研究表明，PAI-1基因的功能性突變4G/5G多態性不僅影響PAI-1的血漿水平，而且還與革蘭陰性膿毒癥的臨床結果有關，4G/4G 基因型的 PAI-1水平高于5G/5G 基因型[22-23]。既往實驗可證實膿毒癥發生時，內毒素可以刺激PAI-1的釋放。

膿毒癥發生時，凝血系統被激活，微循環內形成大量血栓，造成纖溶系統亢進，導致D-二聚體明顯升高，但隨著PAI-1持續緩慢的生成，纖溶系統逐漸被抑制，最終減慢了微血栓的清除速度。劉春峰[19]研究表明了PAI-1與膿毒癥的關系，提示嚴重膿毒癥患者PAI-1的升高水平與預后不良密不可分。

3 總 結

綜上所述，膿毒癥是CAP患者的常見并發癥，當CAP患者進展為膿毒癥時，失調的宿主反應可以導致患者體內凝血、抗凝、纖溶系統發生功能障礙，最終造成凝血酶的大量生成，使纖維蛋白原活化為纖維蛋白，微血管內血栓廣泛形成以及毛細血管通透性增加，繼而導致微循環障礙，造成臨床醫生治療困難。因此，通過臨床上常見的凝血相關參數，早期進行CAP患者進展為膿毒癥的風險預測逐漸成為熱點問題。由上述總結的凝血功能障礙的病理生理機制可知，CAP進展為膿毒癥時凝血功能障礙的原因不是由單一因素造成，而是上述三者之間的平衡被打破，因此提出通過凝血/纖溶指標的動態變化來監測CAP及膿毒癥患者的凝血功能，及時篩選出高危CAP患者，指導臨床醫生進行恰當的治療策略，避免膿毒癥的發生，從而有效改善CAP患者的預后。