二甲雙胍與多發性骨髓瘤相關研究進展

張彩霞綜述 張國君審校

多發性骨髓瘤是漿細胞惡性增殖性疾病，是原發于骨髓的漿細胞無節制增殖、廣泛浸潤并分泌單克隆免疫球蛋白的一種最常見的惡性漿細胞病，現可通過放化療、骨髓移植及細胞免疫治療等措施改善疾病預后，但患者長期生存率仍不理想，中位生存期為3～4年[1]。二甲雙胍除作為降糖藥物，其抗癌作用近期也引起關注[2]。文章通過介紹二甲雙胍的抗腫瘤作用、多發性骨髓瘤的發病機制以及二甲雙胍對骨髓瘤細胞的抑制作用，對二甲雙胍與多發性骨髓瘤的研究進展進行綜述。

1 二甲雙胍概述

二甲雙胍屬于雙胍類藥物，是目前臨床首選降糖藥，主要通過減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖。糖尿病指南明確指出二甲雙胍可作為2型糖尿病患者控制血糖的一線用藥和聯合用藥中的基礎用藥。近年來，研究發現二甲雙胍不僅具有良好的降糖作用，其對乳腺癌、結腸癌及婦科腫瘤等實體腫瘤以及血液腫瘤也有促進癌細胞凋亡的作用[2-5]。

二甲雙胍的抗腫瘤機制包括：腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase， AMPK)依賴途徑、 胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)受體途徑、誘導細胞周期停滯，促進細胞凋亡等[6]，主要通過下述2種機制發揮抗骨髓瘤細胞的作用。

1.1 AMPK依賴途徑 二甲雙胍抑制呼吸轉運鏈復合體Ⅰ(NADHⅠ)，通過腺苷酸激酶(enzyme adenylate kinase，EAK)的催化作用或連續磷酸化肝臟激酶B(liver kinase B, LKB)，從而促進AMPK磷酸化，AMPK的激活抑制下游絲氨酸激酶(AKT)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號傳導,進而抑制腫瘤細胞增殖及mRNA翻譯[7-8]。

1.2 IGF受體途徑 IGF與其受體相互作用可增加AKT/mTOR激酶活性，從而實現抗細胞凋亡。二甲雙胍誘導血液中IGF濃度降低，阻止IGF與其受體信號通路的激活，減少正常細胞突變及腫瘤細胞生長的發生；且IGF受體通路的抑制，進一步增加AKT /mTOR激酶的活性，從而達到抗腫瘤的作用[7]。

2 多發性骨髓瘤概述

2.1 多發性骨髓瘤及其發病機制 多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種惡性血液系統疾病，好發于老年人，常表現為CRAB癥狀，即血鈣增高(C)、腎功能損害(R)、貧血(A)、骨病(B)。即使伴隨著硼替佐米、來那度胺等免疫抑制劑以及聯合造血干細胞移植的出現，多發性骨髓瘤目前仍無法治愈，患者在疾病治療中或治療后的任何階段都有可能進展至難治、復發或者耐藥階段。

多發性骨髓瘤的發病機制尚不明確，其治療狀況尚且欠佳。研究認為，細胞因子及骨髓造血微環境與多發性骨髓瘤的發病機制相關。MM細胞可通過自分泌或旁分泌產生白介素6(interleukin-6，IL-6)、胰島素樣生長因子1(IGF-1)及干擾素α(interferon-α，IFN-α)等細胞因子促進疾病進展。目前IL-6被認為是多發性骨髓瘤細胞的主要生長因子，IL-6可通過MAPK、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、JAK-STAT等信號通路激活SPK-S1P信號，進一步上調Mcl-1從而調節骨髓瘤細胞凋亡[9]。粒細胞集落刺激因子(G-CSF)是一種造血因子，G-CSFR的gp130與IL-6R的gp130同源，推測G-CSF與IL-6在gp130以后的信號傳導中可協同促進骨髓瘤細胞的增殖。骨髓間充質細胞分泌的外泌體參與構成骨髓微環境的一部分，通過上調信息傳導及轉錄激活因子3(STAT3)磷酸化信號通路，促進腫瘤細胞的增長，且外泌體可抑制患者對胰島抗原的反應。研究發現，脂肪細胞通過增加絲氨酸/蘇氨酸激酶(serine/threonine kinase,AKT)和STAT3磷酸化水平，激活Janus激酶(Janus kinase，JAK)/STAT-PI3K/AKT信號通路，促進MM細胞的生長[10-11]。MM細胞自分泌產生IGF1,IGF1可通過PI3K/AKT通路上調骨髓瘤細胞缺氧誘導因子(HIF-1α)的表達，從而促進MM細胞的增殖[12-13]。此外，白介素-10(IL-10)及干擾素(IFN)等細胞因子、髓源性抑制細胞(MDSC)及破骨細胞構成的骨髓微環境均和疾病進展有關[10-11]。陸明瑩等[14]發現氧自由基代謝紊亂參與了多發性骨髓瘤疾病發生發展的全過程。

2.2 多發性骨髓瘤的治療現狀 多發性骨髓瘤作為血液系統惡性腫瘤，同樣可通過放療、化療、手術、骨髓移植及細胞免疫等方式進行治療，然而化學藥物治療仍是目前首選治療方式。多發性骨髓瘤細胞的靶向治療藥物如蛋白酶體抑制劑及免疫調節劑從分子水平對MM患者進行靶向治療，取得了良好的治療效果[15]。以硼替佐米為代表的蛋白酶體抑制劑作為當前骨髓瘤治療的一線用藥，具有嚴重的神經毒性，且患者對硼替佐米及度胺類免疫調節劑的耐藥性是疾病難治復發的一大障礙。

3 二甲雙胍與多發性骨髓瘤

MM細胞的生長和增殖依賴于骨髓瘤微環境，現普遍認為，IL-6是多發性骨髓瘤發病相關的細胞因子,是由骨髓瘤細胞及骨髓基質細胞等通過自分泌和旁分泌產生，促進MM的增殖并阻礙其凋亡[16]。IL-6促進骨髓瘤細胞內生長信號的傳導取決于由2個IL-6分子、2個IL-6Rα分子和2個gp130分子形成的六聚體，該六聚體使JAK家族激活，啟動信號轉導途徑如JAK-STAT途徑和RAS-AMPK途徑[17]。Podar及Poffler提出，IL-6可活化JAK/STAT3等信號通路，調節miR21基因表達，促進MM細胞增殖，抑制MM細胞的凋亡，促進正常漿細胞向骨髓瘤細胞的轉化[18-20]。有研究發現，二甲雙胍可抑制IL-6活化STAT3,下調STAT信號通路進而抑制其促腫瘤作用，抑制多發性骨髓瘤細胞增殖，促進細胞凋亡[21-22]。湯軼[23]也認為，二甲雙胍可抑制IL-6激活JAK-STAT通路發揮抗腫瘤作用。

胰島素或胰島素樣生長因子是骨髓瘤細胞增殖的重要生長因子。IGF與其受體結合，激活下游PI3K/AKT/mTOR信號通路，介導MM細胞的增殖，因而，該通路成為治療MM的重要靶點[24]。二甲雙胍抑制MM細胞IGF-IR的表達，減少IGF-IR/PI3K/AKT/mTOR信號通路的激活，從而發揮抗骨髓瘤作用。二甲雙胍抑制MM細胞增殖呈時間—劑量依賴，時間越長，劑量越大，作用效果越顯著。此外，研究發現，二甲雙胍可促進骨髓瘤細胞凋亡，將細胞周期停留在G1期[25]。Grimaldi等[26]研究發現，二甲雙胍通過抑制AKT/mTOR信號通路而抑制骨髓瘤細胞增殖，而胰島素可激活PI3K/AKT/mTOR信號通路。Wang等[27]發現，外源性胰島素與腫瘤患者疾病總體生存率下降有關，二甲雙胍對提高疾病無進展生存期相關。二甲雙胍的IGF途徑抗腫瘤機制提示合并糖尿病的骨髓瘤患者使用二甲雙胍降糖較使用胰島素降糖對抗腫瘤作用效果或許更好。

硼替佐米是一種新型蛋白酶體抑制劑，是在蛋白降解的“泛素—蛋白酶體”通路理論上研發的新型抗腫瘤藥物，應用硼替佐米或硼替佐米與其他藥物聯合應用，骨髓瘤患者早期均可獲得較好的緩解率，然而疾病的復發率也高，部分患者復發后仍對硼替佐米敏感，部分則發展為復發耐藥。新診斷骨髓瘤患者腫瘤基因表達譜表明：編碼葡萄糖調節蛋白78(grp78)的HSPA5基因過表達與臨床對硼替佐米的反應降低有關。grp78是內質網功能的中心調控因子，擔任分子伴侶的角色，促進了多發性骨髓瘤的耐藥性[28]。grp78激活未折疊蛋白反應(URP)，并促進細胞保護性自噬,自噬是一種減輕內質網應激和拮抗凋亡的促生存機制[29]。硼替佐米可引起不必要的蛋白質積累和內質網應激，從而激活URP和自噬，二甲雙胍可提高硼替佐米的抗腫瘤作用，且二甲雙胍和硼替佐米協同作用可通過抑制grp78增加細胞凋亡[7]，減少患者對硼替佐米的耐藥，增強MM患者對硼替佐米的反應，改善疾病的治療效果。

體外實驗認為二甲雙胍可促進多發性骨髓瘤細胞凋亡，與硼替佐米協同治療MM具有積極意義，然而臨床上很少有相關研究。意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥(monoclonal gammopathy of undetermined significance,MGUS)是多發性骨髓瘤疾病的早期階段，研究發現，診斷為意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥的糖尿病患者，使用二甲雙胍4年或更長時間可降低MGUS進展為多發性骨髓瘤的風險(OR0.47,95%CI0.25～0.87)[30]。

4 結論與展望

多發性骨髓瘤好發老年人，其治療常涉及激素，因而患者化療前后常同時合并糖尿病。二甲雙胍不僅具有良好的降糖作用，也可通過分子水平促進多發性骨髓瘤細胞凋亡發揮抗腫瘤作用。對于不合并糖尿病的多發性骨髓瘤患者，是否使用二甲雙胍作為一種輔助抗腫瘤藥物尚無定論。目前發現二甲雙胍在急慢性白血病中的臨床研究較多，普遍認為二甲雙胍可提高患者無病生存期及總生存率、降低疾病復發率，對疾病預后具有積極意義[31-33]，對二甲雙胍抗骨髓瘤細胞的機制已有相關研究，然而臨床上相關數據較少，需引起重視并進一步研究。二甲雙胍在多發性骨髓瘤中的積極作用在臨床研究中有待證實，從而對當前疾病的難治復發提出新的診療手段，改善患者的疾病預后。