丁苯酞注射液聯合前列地爾注射液治療急性大面積腦梗死并發腦心綜合征的臨床研究

李文濤，李志平，王 嬋，王 勝

近年來，腦梗死的發病率逐年增高，嚴重威脅我國中老年人群的身體健康及生命安全。研究表明，大面積腦梗死占急性腦梗死的10%～25%[1]，是臨床常見的危急重癥，其發病急驟、進展迅猛、預后較差、病死率和致殘率均較高。腦心綜合征(CCS)是指由急性腦卒中、顱腦損傷、腦腫瘤及顱內炎癥等各種顱內病變所導致的繼發心臟損傷，臨床可表現為心肌梗死或心肌缺血、心律失常、心力衰竭等[2]。CCS是急性腦梗死的最常見并發癥，一旦腦梗死合并CCS，臨床預后不佳，病人病死率較高。研究表明，腦梗死病人發病過程中伴隨著一定程度的氧化應激損傷及炎性因子的增高[3-4]，上述異常狀態與梗死后CCS的發生發展密切相關。丁苯酞是由芹菜籽中提取分離制成的藥物，主要成分為dl-3-正丁基苯酞，研究證實，丁苯酞具有改善腦梗死病人腦缺血狀態、修復受損血管內皮細胞的作用[5]。本研究觀察丁苯酞注射液治療急性大面積腦梗死并發CCS的療效及對血清炎癥因子及氧化應激水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年6月—2017年1月我院收治的86例急性大面積腦梗死并發CCS病人，其中男47例，女39例，年齡44～73(57.1±4.5)歲。納入標準： ①參照1995年全國第四屆腦血管病學術會議制定的診斷標準[6]確診為急性腦梗死，且經腦CT或磁共振成像(MRI)檢查顯示梗死灶超過2個腦葉或者梗死灶最大徑超過5 cm；②發病時間均≤12 h；③腦梗死前無心臟病病史，發病后出現心肌梗死、心肌缺血、心律失常和心力衰竭等表現；④腦梗死前心電圖未見明顯異常，發病后出現ST段壓低、T波異常、期前收縮及傳導阻滯等異常心電圖表現；⑤腦梗死后肌鈣蛋白I(cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)等心肌損傷標記物明顯升高。排除標準：①合并腦出血等其他顱內病變病人；②合并惡性腫瘤、免疫系統疾病、嚴重肝腎功能障礙、急性肺栓塞等病人；③孕婦及哺乳期婦女；④感染性疾病及血液病病人。采用隨機數字表法將病人隨機分為研究組及對照組，每組43例。兩組病人在性別、年齡、美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分、合并疾病及梗死部位、梗死面積等方面比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 所有病人均給予心電監護、持續吸氧、暢通呼吸道、脫水降顱壓、預防感染、抗凝、抗血小板聚集、維持水電解質及酸堿平衡、營養神經等常規治療。在上述基礎上，對照組給予前列地爾注射液10 μg，加入100 mL生理鹽水中靜脈輸注，每日1次。研究組在對照組治療基礎上給予丁苯酞注射液100 mL，靜脈輸注，每日2次，連續治療7 d為1個療程，治療2個療程后評價療效。

1.3 觀察指標

1.3.1 神經功能恢復情況 分別于治療前及治療2個療程后采用NIHSS量表對兩組病人的神經功能進行評價，比較兩組病人神經功能恢復情況。

1.3.2 心電圖變化情況 分別于治療前及治療2個療程后進行心電圖檢查，觀察QRS波時限、ST-T段及QT間期的變化。

1.3.3 心肌損傷標記物變化 分別于治療前及治療2個療程后檢測兩組cTnI、CK-MB、腦鈉肽(BNP)水平。

1.3.4 腦血流動力和腦血管儲備能力變化 采用超聲經顱多普勒血流分析儀檢測兩組病人治療前及治療2個療程后的腦血流動力學指標[雙側大腦中動脈(MCA)的峰流速 (Vp)、平均流速(Vm)及對稱性即差值(DVp和DVm)]、脈動指數(PI)及腦血管阻力(CVR)。

1.3.5 炎性因子及氧化應激產物變化 分別于治療前及治療后第1天抽取空腹肘靜脈血5 mL，離心后分離血清。采用ELISA法檢測兩組病人血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)水平，應用硫代巴比妥酸法檢測血清丙二醛(MDA)水平。

2 結 果

2.1 兩組病人神經功能恢復情況比較 治療后，兩組病人NIHSS評分明顯低于治療前(P<0.05)，且研究組NIHSS評分明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后NIHSS評分比較(±s) 分

與同組治療前比較，1)P<0.05

2.2 兩組病人心電圖相關指標比較 治療后，兩組病人ST-T段改變、QRS波時限延長、QT間期延長的發生率均明顯低于治療前(P<0.05)，且研究組ST-T段改變、QRS波時限延長、QT間期延長的發生率均明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組病人心電圖相關指標比較 例(%)

與同組治療前比較，1)P<0.05

2.3 兩組病人心肌損傷標記物的變化比較 治療后，兩組病人cTnI、CK-MB、BNP水平明顯低于治療前(P<0.05)，且研究組cTnI、CK-MB、BNP水平均明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組病人心肌損傷標記物比較(±s)

與同組治療前比較，1)P<0.05

2.4 兩組病人腦血流動力學指標比較 治療后， 兩組病人Vp和Vm明顯高于治療前(P<0.05)，DVp和DVm明顯低于治療前(P<0.05)，且研究組治療后Vp和Vm明顯高于對照組(P<0.05)，DVp和DVm明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組病人腦血流動力學指標比較(±s) cm/s

與同組治療前比較，1)P<0.05

2.5 兩組病人血清TNF-α、IL-6及MDA水平比較 治療后， 兩組病人血清TNF-α、IL-6及MDA水平明顯低于治療前(P<0.05)，且研究組治療后血清TNF-α、IL-6及MDA水平明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組血清TNF-α、IL-6及MDA水平比較(±s)

與同組治療前比較，1)P<0.05

3 討 論

大面積腦梗死是臨床較為嚴重的神經內科疾病，多是由大腦中動脈主干、頸內動脈主干阻塞等部位所引起，往往來勢兇猛，病情急驟，可導致血管內皮功能障礙及氧化應激反應的增強，機體交感神經系統及腎素-血管緊張素系統興奮性增高，兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ等血管活性物質大量合成，血小板發生聚集，大量炎性因子釋放，冠狀動脈發生痙攣，導致心肌局部缺血損傷的發生[7]。CCS病人既往均無心臟疾病病史，病人往往在發生急性腦梗死后的早期出現心肌缺血損傷表現，多表現為心電圖(ST-T段改變，或者QRS波時限延長、QT間期延長)的異常表現及心肌損傷標記物(cTnI、CK-MB及BNP等)的明顯升高[8]。其中，cTnI是反映心肌壞死程度的標志物，特異度及靈敏度均較高。BNP是反映心功能狀態的重要標志物，當心肌發生缺血缺氧損傷時，病人心室肌細胞BNP的合成可隨著室壁運動度的降低而相應增加。故上述指標可反映心肌損傷的情況。

研究表明，腦組織的炎癥反應及氧化應激反應腦梗死發生發展及與梗死后CCS發生具有明顯的相關性[9]。人體腦組織代謝活動活躍，若出現缺血、缺氧，可迅速被感知，若腦組織發生長時間的缺血缺氧，可導致氧自由基的大量產生，并導致炎癥因子的大量釋放，誘發炎癥反應的級聯擴大，加重腦組織的氧化應激損傷，加重病人的神經功能障礙，同時，還可進一步誘發心肌損傷的加劇。TNF-α、IL-6是機體的重要炎性細胞因子，由淋巴細胞、單核巨噬細胞分泌，TNF-α可促進腦細胞的缺血壞死，并促進血管內皮細胞分泌多種黏附因子和釋放炎癥介質，加重腦組織的炎性損傷[10]。MDA是脂質過氧化過程的終產物，在一定程度上反映了機體的氧化應激反應水平。

前列地爾是前列環素類藥物，具有的獨特脂微球結構明顯延長了前列環素的半衰期和治療作用時間，且脂溶性較好，可直接作用于靶器官而發揮作用，具有擴張腦血管、抑制血小板聚集、保護血管內皮功能、擴張局部缺血血管、改善局部缺血區域血流量和供血供氧的作用，并可改善微循環，降低血液黏度。臨床應用發現，前列地爾不僅對腦神經細胞具有明顯的保護效應，改善腦組織的缺血缺氧狀態，對心肌細胞及心臟功能亦有明顯的保護效應。丁苯酞是從芹菜籽中提取的有效成分，主要通過穿過人體血腦屏障來發揮作用。現代藥理研究表明，丁苯酞具有清除脂質過氧化產物、抑制血小板聚集、抑制神經膠質細胞的活性，從而發揮縮小梗死區面積、保護血管內皮細胞功能、改善組織缺血缺氧狀態、保護腦細胞神經功能的作用。多項臨床研究表明，丁苯酞應用于急性腦梗死病人迅速起效，生物利用度高，可明顯促進腦組織側支循環的建立，改善腦缺血區血流量，提高局部腦組織供氧狀態，保護神經功能。亦有學者研究發現丁苯酞改善腦梗死的機制可能與降低血清IL-6和TNF-α的水平，抑制機體炎性損傷狀態有關。同時，丁苯酞可明顯改善體外腦缺血模型的細胞凋亡及氧化應激水平。

本研究結果顯示，經2個療程的治療后，研究組ST-T段改變、QRS波時限延長、QT間期延長的發生率及NIHSS評分、cTnI、CK-MB、BNP水平均明顯低于治療前及對照組，且研究組病人Vp和Vm明顯高于治療前及對照組，DVp和DVm明顯低于治療前及對照組。提示丁苯酞注射液聯合前列地爾可明顯改善急性大面積腦梗死并發CCS病人神經功能，減輕心肌損傷。研究組治療后血清TNF-α、IL-6及MDA水平明顯低于對照組，提示丁苯酞注射液聯合前列地爾治療急性大面積腦梗死并發CCS病人的療效確切，其機制可能與抑制機體炎癥因子的表達，減輕腦組織及心肌細胞的氧化應激損傷有關。